Mosaic Vaccine Sparks Hoppas för ett genombrott i att bota HIV

Forskare har försökt i mer än 35 år att utveckla ett hiv-vaccin men har hittills bara sett fyra framsteg för mänsklig testning. Av dessa har endast en-ett-dubbel-vaccin-tillvägagångssätt testat i RV144-försöket i Thailand 2006 visat sig vara en del partiell effekt.

Utmaningarna med hiv-vaccinutveckling är välkända och innehåller främst virusens förmåga att undvika kroppens immunförsvar.

Hivs förmåga att snabbt mutera har resulterat i en stor mängd virusstammar som ensamma eller till och med dubbla vacciner ännu inte kan neutralisera.

Det är av den anledningen att den nya vaccinmodellen kallas a mosaikbaserad behandling-Registrar hopp mellan forskare efter de mycket publicerade misslyckandena av AIDVAX-rättegången 2003, STEP-rättegången 2007 och HVTN505-rättegången 2013.

Om Mosaic Vaccines

Detta nya förebyggande vaccin-tillvägagångssätt skiljer sig från tidigare modeller eftersom det inte är begränsat till endast dominerande virala stammar. Istället tar mosaikvaccinen delar av olika HIV-virus och kombinerar dem för att framkalla ett bredare immunsvar.

Den ledande kandidaten, som utvecklats av Janssen Pharmaceuticals, innehåller tre immunstimulerande proteiner (kallade mosaikantigener) som skapats från generna av många olika hiv-stammar. Antigenerna är inrymda i ett inaktiverat kallt virus som är känt som adenovirus serotyp 26 (Ad26)- och levereras via injektion i en muskel.

Positiva resultat från studier i tidig fas har lett till att snabbt godkännandet av vad som är den femte fas II-effektstudien på 35 år. Känt alternativt som HTVN705 eller Imbokodo-försöket, kommer mosaik Ad26-vaccinet att testas på 2600 icke-infekterade kvinnor i åldrarna 18 till 35 i Sydafrika, Malawi, Moçambique, Zambia och Zimbabwe.

("Imbokodo" är zuluordet för "grindstone" som vanligen används i en anti-apartheid-motståndssång.)

Man hoppas att mosaikvaccinkandidaten kommer att förbättra sig på 31 procent effekten av RV144-försöket, vars resultat anses olämpliga för storskalig HIV-förebyggande.

Vetenskapligt bevis

Spänningen kring mosaik Ad26-vaccinet initierades till stor del av forskning som publicerades i The Lancet i 2018 som utvärderade vaccins effekter i både människor och rhesusapor.

Känd som APPROACH-studien, involverade den humanistiska fasen I / II 393 icke-infekterade vuxna i åldrarna 18-50, från 12 kliniker i östra Asien, Sydafrika, Thailand och USA. Varje deltagare valdes slumpmässigt för att få en av sju vaccinkombinationer eller placebo.

En inledande injektion gavs en månad före studien och sedan igen vid 12, 24 och 48 veckor. I vissa fall införlivades ett ytterligare vaccin, inklusive en-a-a gp140-vaccin-Det är liknande i design till en RV144-vaccinkandidat.

APPROACH-undersökarna rapporterade att mosaikvaccinen efter 96 veckor inte bara tolererades väl men utlöste ett anti-HIV-immunsvar oavsett kombinationen av vacciner som användes.

Det mest robusta svaret ses hos dem som ges både Ad26- och gp140-vaccinerna.

Ännu mer lovande var resultaten se i parallellimianstudien. För detta injicerades 76 rhesus apor med mosaik Ad26-vaccinet och exponerades vid sex olika tillfällen till SIV, den simiska versionen av HIV. Trots högriskexponeringen kunde 67 procent av vaccinerade apor förbli SIV-fritt.

Hittills var försöksresultaten ses både hos människor och apor mest positiva.

Utmaningar och begränsningar

Efter framgången med APPROACH-studien kommer HTVN705 / Imbokodo-försöket att använda både mosaik Ad26 och gp140-vacciner.

Varje deltagare ges totalt sex vaccinationer - en initialdos vid inskrivning följt av en annan dos vid månad tre och en dubbel dos vid sex och 12 månader.

Varje kvinna kommer rutinmässigt att övervakas i 24 till 36 månader, kontrollerar biverkningar eller HIV-serokonversion (infektion). Resultaten förväntas inte förrän 2021.

Baserat på vad vi vet är det osannolikt att de dubbla vaccinerna kommer att vara fullständigt skyddande. Med tanke på den stora mångfalden av hiv är det troligt att vissa varianter kommer att undvika neutralisering och etablera hamnar (kända som reservoarer) i celler och vävnader i kroppen.

Vilka forskare hoppas är att mosaikantigenerna kommer att "undervisa" immunförsvaret för att identifiera och blockera några av de mer virulenta virala stammarna även när de muterar.

Om försöket visar sig vara till och med måttligt framgångsrikt, vilket hindrar hiv med mer än 50 procent, kan effekten på den nya infektionshastigheten vara enorm.

Till och med idag är omkring 1,8 miljoner människor smittade med HIV årligen eller ungefär 50 000 nya infektioner per dag. Medan 36,7 miljoner människor lever idag med sjukdomen, får endast 21 miljoner antiretroviral behandling. Med monetära bidrag till global HIV-minskning, anses ett vaccin - till och med en måttligt effektiv - av vissa att vara det enda realistiska hoppet att slutligen sluta pandemin.

Det är inom detta sammanhang att HTVN705 / Imbokodo rättegången anses vara avgörande.

Andra vaccinprov

Medan stor del av mediefokus har legat på Imokodo-försöket finns det andra lika viktiga undersökningar som pågår. Vissa är inriktade på utvecklingen av ett förebyggande vaccin, medan andra är menade att de är terapeutiska (vilket betyder att de kan hjälpa till att kontrollera HIV, helst utan behov av droger).

Förutom Imbokodo-studien påbörjas mänskliga försök för två förebyggande vaccinkoncept, ett som kallas antikroppsmedierat skydd (AMP) och det andra som använder ett vaccin som kallas ALVAC, som tidigare användes i RV144-studien.

Antibody-Mediated Prevention (AMP)

Antibody-mediated prevention (AMP) är ett tillvägagångssätt där vetenskapsmän strävar efter att identifiera och replikera en delmängd av naturligt förekommande immunceller, kända som i stort sett neutraliserande antikroppar (bNAbs), som kan döda ett brett spektrum av HIV-subtyper.

Den mest avancerade av dessa undersökningar involverar VRC01 antikropp som är känt att döda över 90 procent av hiv-stammar i teströrstudier. Medan tidiga undersökningar av den passiva immuniseringen av VRC01-antikroppar har underperformat-ger endast kortvarig infektionskontroll - andra potentiella starkare bNAbs undersöks (inklusive N6 antikroppsom kan neutralisera 96 ​​procent av alla varianter).

En annan studie om användningen av VRC01-antikroppar som ett medel för HIV-förebyggande, som kallas HIV preexponeringsprofylax (PrEP), pågår för närvarande i 10 länder på tre kontinenter.

Känd som AMP-studien, kommer undersökningen att omfatta två separata fas IIb-studier - en som involverar homosexuella, bisexuella och transgender män i Brasilien, Peru och USA och den andra som involverar kvinnor i Afrika söder om Sahara. Resultaten väntas 2020.

RV144 uppföljning

RV144-studien, trots sina brister, avslöjade några av de viktigaste mekanismerna genom vilka nuvarande vaccinmodeller utvecklas. Denna studie involverade två vacciner - den AIDSVAX-vaccin (en typ som misslyckades på egen hand 2003) och en andra nyare vaccin som heter ALVAC (levereras i ett funktionshindrat kanariepoxvirus). Tillsammans gav de dubbla vaccinerna det första beviset på betydande skydd hos icke-infekterade personer.

Tyvärr visade RV144 och efterföljande RV305-studier att effekten var kortlivad, minskade från en hastighet på 60 procent med 12 månader till 31 procent med 42 månader.

Med det sagt visade specifika immunsvar från ALVAC-vaccinet så övertygande att en ny studie, kallad HVTN702 eller Uhambo (Zulu for "Journey"), pågår för närvarande i Sydafrika. Syftet med studien är att testa effekten av ALVAC-vaccinet för att förebygga HIV när det kombineras med en gp120-vaccinbooster.

I fas IIb / III-försöket, som pågick sedan november 2016, inkluderades 5 400 icke-infekterade män och kvinnor. ALVAC kommer att levereras i en initial intramuskulär injektion följt av en booster 12 månader senare. Resultaten förväntas senast 2020.

HIV Cure Research

Förutom förebyggande studier fortsätter forskarna att undersöka både funktionella botemedel och steriliserande botemedel mot hiv. Båda tar en liknande inställning genom att de innefattar två teoretiska steg:

• För det första rensning av latenta reservoarer där HIV hämmar
• För det andra användningen av ett läkemedel, vaccin eller immunoterapeutiskt medel för att kontrollera eller döda det helt exponerade viruset

En funktionell botemedel är en där en behandling (eller sannolikt en kombination av behandlingar) kontrollerar istället för att utrota viruset. En steriliserande botemedel är en som helt släpper ut och dödar alla virala partiklar (en strategi som i allmänhet kallas "Kick-kill").

Medan vi har gjort framsteg när det gäller att fastställa vilka verktyg som behövs för att uppnå botemedlet, har själva verktygen blivit korta i forskning. Till exempel har HDAC-hämmare som används för att behandla cancer visat sig vara effektiva vid att "sparka" hiv från sina reservoarer, men har hittills endast kunnat uppnå partiell clearance. För att drogerna ska vara effektiva, skulle doserna behöva ökas till toxiska nivåer, och även då finns ingen garanti för att alla partiklar kommer att släppas.

På samma sätt är vi år borta från att utveckla något läkemedel, vaccin eller immunoterapeutiskt medel (eller kombination av medel) som kan fullständigt neutralisera hiv i alla dess former.

Nyare, innovativa läkemedelskandidater undersöks för närvarande, inklusive ABX464 (som uppnådde ett 25 procent till 50 procent clearance av HIV-reservoarer i tidiga människaförsök) och HIV Conserv vaccin (ett immunstimulerande läkemedel som gav bevis för funktionell HIV-kontroll).

• Dela med sig
• Flip
• E-post
• Text

Var den här sidan till hjälp? Tack för din feedback! Vad är dina bekymmer? Artikelkällor

• Barouch, D.; Tamaka, F.; Wegmann, F. et al. Utvärdering av ett HIV-1-vaccin i mosaik i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fas 1 / 2a-studie (APPROACH) och i rhesusapa (NHP 13-19). Lansett. 2018; 391 (10137): 231. DOI: 10,1016 / S0140-6736 (18) 31364-3.
• Cohen, M. och Corey, L. Bredt neutraliserande antikroppar för att förhindra HIV-1. Vetenskap. 2017; 358 (6359): 46-7. DOI: 10.1126 / science.aap8131.
• National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Första nya studien av HIV-vaccinseffekter på sju år har börjat: Sydafrika värdar historisk NIH-stödd klinisk prövning. Rockville, Maryland; pressmeddelande utfärdad 23 november 2017.
• FN-programmet om hiv / aids (UNAIDS). Kaiser / UNAIDS-studien finner att donatorns statsfinansiering för hiv minskade med 7% år 2016, vilket fallit tolovycket sedan 2010.Geneva, Schweiz; pressmeddelande utfärdad 21 juni 2017.