Läkemedel för behandling av diabetisk njursvikt

När det gäller att behandla diabetes njursjukdom och minska risken för njursvikt (kräver dialys eller njurtransplantation) är det inte varje dag vi hör om mediciner som motiverar termer som, "Holy Grail", "game changer", "stora genombrott", etc. Tja, vi kanske verkligen är på en av de sällsynta stunderna i medicin där ett läkemedel har visat resultat lovande nog att rättfärdiga dessa etiketter.

Det finns ett läkemedel för kontroll av diabetes, något som kallas empagliflozin (även känd genom sitt varumärke, Jardiance). För att förstå empagliflozins potentiella roll för att förebygga njursvikt är det dock viktigt att veta lite av en bakgrund.

Varför diabetes är så skadlig för njurarna

Diabetes mellitus är händer ner den enskilt största orsaken till njursjukdom och njursvikt i de flesta av de utvecklade länderna. Dess prevalens fortsätter att stiga medan dess konsekvenser fortsätter att utgöra en folkhälsarmardröm. Det är en tyst sjukdom, alltför lätt att ignorera tills patienten börjar utveckla komplikationer.

Njurar är inte de enda organ som skadas av denna sjukdom. Eftersom diabetes skadar blodkärlen, är tekniskt varje organ ett rättvist spel. Beroende på storleken på de involverade blodkärlen har blodkärlsjukdom som inducerats av diabetes traditionellt delats in i mikrovaskulära (t.ex. diabetisk retinopati i ögonen, njursjukdom eller diabetisk nefropati etc), och makrovaskulär komplikationer (t.ex. kranskärlssjukdom som leder till ökad risk för hjärtsjukdomar, cerebrovaskulär sjukdom i hjärnans blodkärl ökar risken för stroke etc).

Med tanke på ovanstående är det förståeligt att varje gång ett genombrott görs inom diabeteshanteringen, tar världen uppmärksamhet. Läkare och patienter väntar på goda nyheter med andedräkt. Är det nya läkemedlet att minska risken för diabetesrelaterad död? Vad sägs om hjärtinfarkt eller stroke? Kanske minska risken för diabetes njursvikt?

Eller, som ofta är fallet, skulle det alla vara en frustrerande slutsats där förbättrad diabeteskontroll inte översätter till bättre kliniska utfall för patienter? Faktum är att det har gjorts studier som rapporterar en högre risk för dödsfall / sjukdom med vissa diabetesmedicineringar. Det är på grund av denna uppenbara dikotomi att FDA nu kräver att alla nya läkemedelstillverkare för oral diabetes ska bevisa att deras nya läkemedel inte kommer att förvärra risken för hjärta och kärlsjukdom.

Kan nya läkemedel förbättra diabetes och besläktad njursjukdom?

Det senaste decenniet har sett några helt nya kategorier av mediciner godkända för kontroll av diabetes. Några exempel är:

• GLP-1-agonisteröka insulinutsläpp från bukspottkörteln
• DPP-4-inhibitorer förlänga verkan av GLP-1 och leder därför indirekt till samma åtgärder som ovan
• SGLT-2-inhibitorer förhindra glukos (socker) reabsorption i njuren. Dessa droger är fokus för min diskussion i den här artikeln

Hur Dd SGLT-2-hämmare påverkar njurarna?

SGLT står för natrium-glukos cotransporter. För att uttrycka det i enkla termer är det ett protein som är involverat i att transportera två typer av substanser i njuren, från urinen till blodet. En av dessa är natrium, och den andra är glukos som i huvudsak "piggybacks" på natriums transport. Numret "2" avser den specifika typen av protein som finns i njurarnas dräneringssystem, en del som kallas "proximal tubule". Det finns också en SGLT-1 men den är endast ansvarig för en liten del av denna transport).

En bakgrund i molekylärbiologi är till hjälp för att förstå varför endokrinologin och nefrologiuniverset går över dessa nya droger, SGLT-2-hämmare.

Nu när vi vet vad som är SGLT-2: s roll, kan det vara lite lättare att förstå vad som skulle hända om du skulle "blockera" det här proteinet. Njurarna skulle inte längre kunna absorbera glukosen som redan filtrerades i urinen (vilket är vad det vanligtvis gör) och väsentligen kissa det socker / glukos ut hela vägen in i toaletten. Vilket innebär att mindre glukos behålls i ditt blod, och kanske bättre diabeteskontroll.

Läkemedlet som diskuteras i denna artikel är något som heter empagliflozin (Jardiance), en SGLT-2-hämmare som godkänts av FDA för behandling av typ 2-diabetes. Medan vissa av de nyare diabetesmedicinerna har åtföljts av smidig marknadsföring som ökar deras fördelar, har många försök inte visat en minskad risk för hårt kliniska resultat (som förbättring av hjärtinfarkt eller strokerisk) med dessa nya läkemedel jämfört med traditionella droger för att kontrollera diabetes. För en förändring, men när ett nytt läkemedel faktiskt visar starkt löfte om att minska hjärtattacker, stroke eller njursvikt, är det bunden att vara centrum för uppmärksamhet.

Traditionell behandling av diabetisk njursjukdom

Tyvärr har vi under de senaste två decennierna inte gjort några stora steg för att förbättra behandlingen av patienter med diabetes njursjukdom. Nuvarande behandlingsstandard beror i grunden på generiska ingrepp som att kontrollera blodtrycket eller minska proteinförlusten i urinen (med användning av läkemedel som kallas ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare). Vi kan koppla dessa ingrepp med andra mål, som att öka alkalinivåerna i blodet, god diabeteskontroll och minska urinsyrahalten. Men i många fall kan dessa ingrepp inte räcka för att göra en meningsfull skillnad mot chanserna för att en patient utvecklar njursvikt.

Kunde Empagliflozin vara Miracle Cure för diabetisk nefropati?

Det finns skäl att tro att empagliflozin kan bryta den frustrerande "terapeutiska trögheten" de senaste tjugo åren. Empagliflozin förstörde på diabeteshanteringsscenen i slutet av 2015 då resultaten av den så kallade EMPA-REG-försöket visade att den hade en signifikant effekt på att minska hjärt- och kärldöd, icke-hjärtattacker och stroke. Resultaten publicerades senare i New England Journal of Medicine.

Studien i sig var en stor försök med över 7000 diabetespatienter i 42 länder vid flera centra. Det är viktigt att notera att över 80 procent av deltagarna redan hade standardbehandling för diabetes njursjukdom (med över 80 procent på ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare). Nästan alla patienter var höga risker för kardiovaskulär sjukdom. Provins storlek var en av de faktorer som tillförde sin trovärdighet till slutsatserna.

Med tanke på dessa uppmuntrande resultat gjordes ytterligare analys av effekterna av empagliflozin på utvecklingsgraden och försämring av njursjukdom. Detta ledde till en andra artikel publicerad i juni 2016, som fokuserade på vad läkemedlet gör för njurarna. Specifikt såg analysen på en försämrad njurfunktion (hos patienter jämfört med inte på läkemedlet). Detta gjordes genom att mäta försämringen av kreatininnivå eller proteinförlust i urinen. Slutresultatet indikerar att patienter med diabetes njursjukdomar som är höga risker för kardiovaskulär sjukdom, och som tar empagliflozin (tillsatt till "standardvård") kan kanske se en signifikant långsammare nedgång i njursjukdom än de som inte gör det. Patienter som tagit detta med hade också bättre blodsockerkontroll, liksom lägre blodtryck, midjeomkrets, vikt och urinsyra.

Biverkningar och oanvända frågor

När som helst ett läkemedel kallas en "spelväxlare" är det vanligtvis en bra idé att gå tillbaka och titta på en hälsosam dos av vetenskaplig skepsis. Ställ frågor om dess effekt, kanske? Här är några frågor som fortfarande behöver svaras på ett tillförlitligt sätt just nu:

• Finns det något riktigt unikt om empagliflozin? Skulle vi se samma fördelar med andra droger som hör till samma klass av läkemedel (SGLT-2-hämmare, t.ex. canagliflozin, dapagliflozin)?
• Är de påstådda fördelarna verkligen ett resultat av lägre blodtryck eller vikt, som ses hos patienter som tog empagliflozin?
• Kan bättre blodsockerkontroll förklara empagliflozins överlägsenhet?

Ovanstående problem ger upphov till ett spöke av överlöfte och hype. Vad händer om vi kunde skjuta för bättre blodsocker / blodtryckskontroll med hjälp av befintliga mediciner och livsstilsjusteringar (Tänk något som metformin + lisinopril + diet / motion) ? Skulle det ge oss samma bang för pengarna, kanske till en mycket lägre kostnad? Dessa och fler frågor kommer att vara föremål för forskning under de kommande åren.

Slutligen, kom ihåg empagliflozins biverkningar som rapporterats i försöket, varav några var:

• Genitalinfektioner
• urosepsis
• Medan empagliflozin-försöket inte rapporterade detta har FDA nyligen utfärdat en varning om risken för njurskador från användningen av sina "kusiner" (canagliflozin, dapagliflozin)

Ta bort hemmet för patienten

1. Resultaten av dessa två försök, (på effekterna av empagliflozin på risk för hjärt-, kärlsjukdomar och njursjukdomar) som publiceras inom ett par månader är utan tvekan imponerande men kommer sannolikt att behöva framtida kontroller.
2. Studierna föreslår empagliflozin kan minska risken för hjärtinfarkt, stroke och död när de läggs till standard diabetesbehandling hos patienter med typ 2-diabetes som har hög risk för hjärt-kärlsjukdom.
3. Empagliflozin kan kanske sakta ner den ofta oundvikliga nedgången i njursfunktionen som ses hos högriskdisabetiker. Vi vet fortfarande inte helt om detta beror på en skyddande effekt på njuren utöver glykemisk kontroll (blodsocker).
4. Om resultaten bevisas i ytterligare studier kan vi för första gången kanske flytta tidigare generiska ingrepp som för närvarande används för att behandla diabetes njursjukdom (som blodtryck och sockerkontroll). Detta kan faktiskt erbjuda patienter något som realistiskt kan minska risken för att de hamnar på dialys.

Förhoppningsvis är dessa nya utvecklingar / genombrott inte bara ett "nybörjars lycka", vilket har varit fallet med andra mediciner för diabetes njursjukdom tidigare (Bardoxolone är ett fall i punkten). Sedan de två försöken har publicerats har jag sett ett nedslående antal obalanserade artiklar i lekpressen som gränsar till hyperbolan. Ett citat från en redaktionell som publicerades i New England Journal of Medicine (den tidskrift där de ursprungliga studierna publicerades) destillerar kärnan i vad vi hittills vet:

… "vi är kvar med skillnader som verkar uppmuntrande men ändå inte" home run "när det gäller hanteringen av diabetes. Under de kommande åren kan kontrollerade och jämförande effektivitetsprov som enhetligt kombinerar nyare agenter med äldre agenter hjälpa till att avgränsa en ännu effektivare behandlingsplan för de miljoner människor vars liv påverkas av typ 2-diabetes ".