Varför är det så svårt att göra ett hiv-vaccin?

Historien om hiv-vaccinutveckling har präglats av många bakslag och besvikelser, med varje uppenbart "genombrott" som presenterar ännu fler utmaningar och hinder att övervinna. Ofta verkar det som om ett steg framåtforskare tar, sätter ett oförutsedd hinder dem tillbaka med en och till och med två steg.

På vissa sätt är det en rättvis bedömning, eftersom vi ännu inte har sett en livskraftig vaccinkandidat. Å andra sidan har forskare faktiskt gjort enorma framsteg under de senaste åren och fått större inblick i den komplexa dynamiken av HIV-infektion och kroppens svar på sådan infektion. Så rörande är dessa framsteg att vissa nu tror att ett vaccin kan vara möjligt inom de närmaste 15 åren (bland dem Nobelpristagare och hiv-co-upptäckare Françoise Barré-Sinoussi).

Huruvida ett sådant vaccin blir billigt, säkert och lätt att administrera och distribuera till en världsomspännande befolkning, återstår att se. Men det vi vet är säkert att ett antal nyckelbarriärer måste lösas om någon sådan kandidat någonsin kommer att gå bortom konceptet av konceptet.

3 sätt som HIV-hämmar vaccinansträngningar

Från den mest grundläggande ståndpunkten har ansträngningarna att utveckla ett hiv-vaccin hindrats av den genetiska mångfalden hos själva viruset.HIV-replikationscykeln är inte bara snabb (lite mer än 24 timmar) men är benägen för frekventa fel, som utplånar muterade kopior av sig själv som rekombineras till nya stammar då viruset passeras från person till person. Att utveckla ett enda vaccin som kan utrota över 60 dominansstammar liksom de många rekombinanta stammarna - och på global nivå - blir allt mer utmanande när konventionella vacciner endast kan skydda mot ett begränsat antal virusstammar.

För det andra kräver kampen mot hiv ett robust svar från immunsystemet, och det här igen där system misslyckas. Traditionellt initierar specialiserade vita blodkroppar som kallas CD4-T-celler svaret genom att signalera mördarceller till infektionsstället. Ironiskt nog är de själva cellerna som HIV riktar mot infektion. Genom att göra det hobblar hiv kroppens förmåga att försvara sig eftersom CD4-populationen är systematiskt utarmad, vilket resulterar i en eventuell uppdelning av försvar som kallas immunutmattning.

Slutligen motverkas utrotningen av hiv genom virusets förmåga att gömma sig från kroppens immunförsvar. Snart efter infektion, medan andra hiv cirkulerar fritt i blodet, inbjuder en delmängd virus (kallad provirus) sig i dolda cellulära fristäder (kallas latenta reservoarer). En gång inuti dessa celler skyddas HIV från detektering. I stället för att infektera och döda värdcellen delar latent HIV enkelt ut tillsammans med värden med dess genetiska material intakt. Detta innebär att även om fri cirkulerande hiv utrotas, är det "dolda" viruset som potential att reagera och börja infektera på nytt.

Barriärer att övervinna

Det har blivit klart de senaste åren att övervinna dessa hinder kommer att kräva en mångsidig strategi och att en enda metod sannolikt inte kommer att uppnå de mål som behövs för att utveckla ett steriliserande vaccin.

De viktigaste delarna av denna strategi skulle därför behöva ta itu med:

• sätt att neutralisera mängden genetiska hiv-stammar
• sätt att framkalla lämpligt immunsvar som är nödvändigt för skydd
• sätt att upprätthålla immunsystemets integritet
• sätt att rensa och döda latenta virus

Framsteg görs på många av dessa föreslagna strategier, med varierande nivåer av effektivitet och framgång, och kan grovt definieras enligt följande:

Stimulera ett "stort neutraliserande" immunsvar

Bland människor som lever med hiv finns en delmängd av individer som är kända som elitkontrollanter (ECs) som verkar ha ett naturligt motstånd mot hiv. Under de senaste åren har forskare börjat identifiera de specifika genetiska mutationer som de tror ger till detta naturliga skyddande svar. Bland dem är en delmängd av specialiserade defensiva proteiner kända som i stort sett neutraliserande antikroppar (eller bNAbs).

Antikroppar försvarar kroppen mot ett specifikt sjukdomsframkallande medel (patogen). De flesta är icke-brett neutraliserande antikroppar, vilket innebär att de endast dödar en eller flera patogentyper. Däremot har bNAbs förmågan att döda ett brett spektrum av HIV-varianter - upp till 90% i vissa fall, vilket begränsar virusets förmåga att infektera och sprida sig.

Hittills har forskare ännu inte identifierat ett effektivt sätt att inducera ett bNAb-svar på nivåer där det kan betraktas som skyddande, och att ett sådant svar sannolikt skulle ta månader eller till och med år att utvecklas. Komplicerande frågor ännu mer är det faktum att vi inte vet om stimuleringen av dessa bNAbs kan vara skadlig - om de kan agera mot kroppens egna celler och förneka att någon förmånsbehandling kan skörda.

Med detta sagt läggs mycket fokus på direkt inokulering av en bNAbs i människor med etablerad HIV-infektion. En sådan bNAb, känd som 3BNC117, verkar inte bara för att blockera infektionen av nya celler utan också att rensa HIV-infekterade celler. Ett sådant tillvägagångssätt kan en dag möjliggöra ett alternativt eller komplementärt tillvägagångssätt för terapi för personer som redan är infekterade med viruset.

Underhålla eller återställa immunintegritet

Även om forskare effektivt kunde inducera produktion av bnAbs, skulle det sannolikt kräva ett robust immunsvar. Detta anses vara en stor utmaning som att hiv i sig orsakar immunförlust genom aktivt dödande av "hjälpar" CD4-T-celler.

Dessutom försvagar kroppens förmåga att bekämpa HIV med så kallade "killer" CD8-T-celler gradvis över tiden eftersom kroppen genomgår det som kallas immunutmattning. Under en kronisk infektion kommer immunsystemet ständigt att reglera sig för att säkerställa att det inte överstimuleras (orsakar autoimmuna sjukdomar) eller understimuleras (så att patogener sprider sig obehindrat).

Speciellt vid långvarig HIV-infektion kan underaktivering resultera i att CD4-celler gradvis torkas ut och kroppen blir mindre kapabel att identifiera patogenen (en situation som liknar patienterna med cancer). När detta händer sätter immunsystemet oavsiktligt "bromsarna" på ett lämpligt svar, vilket gör det mindre och mindre kapabelt att försvara sig.

Forskare vid Emory University har börjat utforska användningen av klonade antikroppar som kallas ipilimumab, som kan "frigöra bromsarna" och återuppliva CD8-T-cellproduktionen.

En av de mer entusiastiskt mottagna delarna av forskning, som för närvarande är i primatprov, innefattar användningen av det funktionshindrade "skalet" av ett vanligt herpesvirus som kallas CMV, i vilket infogas icke-sjukdomsframkallande fragment av SIV (primatversionen av HIV). När ämnen vaccineras med den genetiskt förändrade CMV, svarade kroppen på "mock" -infektion genom att accelerera CD8-T-cellproduktionen för att bekämpa vad de tror på vad de anser vara SIV.

Det som gör CMV-modellen särskilt övertygande är det faktum att herpesviruset inte elimineras från kroppen, som ett kallt virus, men fortsätter att replikera på och av. Huruvida detta ger långvarigt immunskydd har ännu inte fastställts, men det ger ett övertygande bevis på konceptet.

Clearing och dödande latent HIV

Ett av de största hindren för att utveckla ett hiv-vaccin är hur snabbt viruset kan etablera latenta reservoar för att undvika immundetektering. Man tror att detta kan hända så fort som fyra timmar om anal sexöverföring flyttar snabbt från infektionsstället till lymfkörtlarna, i upp till fyra dagar i andra typer av sexuell eller icke-sexuell överföring.

Hittills är vi inte helt övertygade om hur stora eller stora dessa reservoarer kan vara eller deras potential att åstadkomma viral rebound (dvs en retur av virus) hos de som tros rensade av infektion.

Några av de mest aggressiva delarna av forskningen idag innebär en så kallad "kick-kill" -strategi med hjälp av stimulerande medel som kan "sparka" latent HIV ut ur gömningen och därigenom låta en sekundär agent eller strategi "döda" det nyligen exponerade viruset.

I detta avseende har forskare haft framgång med att använda läkemedel som kallas HDAC-hämmare, som traditionellt har använts för att behandla epilepsi och humörsjukdomar. Medan studier har visat att nyare HDAC-läkemedel kan "vakna" vilande virus har ingen ännu kunnat rensa behållarna eller till och med minska deras storlek. Förhoppningar finns för närvarande på den kombinerade användningen av HDAC och andra nya läkemedel (inklusive PEP005, som används för att behandla en typ av solrelaterad hudcancer).

Mer problematisk är dock det faktum att HDAC-hämmare kan potentiellt orsaka toxicitet och undertryckande av immunsvaren. Som ett resultat tittar forskare också på en klass av droger, som kallas TLA-agonister, som tycks kunna spåra ett immunsvar snarare än att "krossa" viruset från att gömma sig. Tidiga primatstudier har lovat, med inte bara en mätbar reduktion av de latenta reservoarerna utan en signifikant ökning av CD8 "killer" -cellaktivering.