Är HIV mindre virulent idag eller mer så?

I december 2014 utarbetade två studier som undersökte den jämförande virulensen av HIV i södra Afrika och Europa, två väldigt olika slutsatser.

Den första, som genomfördes i Botswana och Sydafrika, föreslog att virusets anpassning till vissa sorter av hiv-resistenta gener som kallas humant leukocytantigen B (HLA-B) -ffekterar effektivt virusets förmåga att replikera, varigenom långsammare sjukdomsprogression. Den andra, som följde en kohort av europeiska patienter över flera år, såg specifikt på den genomsnittliga virala belastningen och CD4-räkningen strax efter det akuta infektionsstadiet och slog fast att HIV, i form av sjukdomsprogression ensam, blivit mycket mer virulent med snabbare sjukdomsprogression.

Hur är det möjligt att de två studierna slutade med så slående olika tolkningar? Är det helt enkelt fråga om tvivelaktig studiedesign, eller är det möjligt att virusets variabilitet från kontinent till kontinent - eller till och med land till land - har lett forskarna i helt motsatta riktningar?

Mätning av HIV-virulens i Botswana och Sydafrika

I den första studien frågade forskare vid Oxford University, med huvudforskare Rebecca Payne, huruvida närvaron av vissa HLA-B-gener, som var starkt förknippad med långsammare sjukdomsprogression och bättre viral kontroll, kunde ha inducerat mutationer i HIV som effektivt skulle kunna försvaga dess "viral fitness".

Tidigare forskning har visat att vissa populationer hade en högre andel individer med denna sällsynta, hiv-resistensmutation, från 75% i Japan till 20% i Sydafrika. När man undersökte skillnaden började undersökarna undra om detta på något sätt skulle kunna bidra till de stora skillnaderna i epidemin mellan lågprevalensländer som Japan och hyperpreventiva regioner som Afrika söder om Sahara.

Eftersom HIV-halten fortfarande är relativt låg i Japan fokuserade forskarna sin forskning på en patientgrupp i Botswana, ett land där HIV-epidemin nådde sin topp 2000 och jämförde den med en matchad kohort i Sydafrika, som bara nådde sin topp under 2010.

Den inledande undersökningen visade att den genomsnittliga virala belastningen bland obehandlade patienter i Botswana, där sjukdomen är "äldre", var mycket lägre än Sydafrika, där sjukdomen är tio år "yngre" (15 350 kopior / ml jämfört med 29 350 kopior / mL). Vidare tenderade Botswanans med HIV, trots att de hade en CD4-tal 50 celler / ml lägre än Sydafrika, en tendens att leva längre, vilket tyder på en mindre virulent subtyp.

Med dessa bevis visade sig utredarna på den genetiska strukturen hos patienternas HIV och fann att ett högre antal Botswanans hade en HLA-B "flykt" -mutation (vilket innebär att viruset hade anpassat sig för närvaron av HLA-molekylen för att undvika upptäckt). Däremot trodde forskarna att virusets "fitness" kan ha försvagats, saktar dess replikativa kapacitet och dess förmåga att skada en patients immunsystem.

Allt sagt hade 46% av den botswanska kohorten viktiga HLA-B-mutationer jämfört med endast 38% av sydafrikanerna. Teströranalyser verkade stödja hypotesen, med HIV från det botswananska provet som replikerar 11% långsammare än det från Sydafrika.

Baserat på statistiska data från förlossningskliniker har Payne och hennes team vidare föreslagit att HIV-virulens kan ha börjat minska i Sydafrika, med den genomsnittliga virala belastningen bland obehandlade kvinnor minskar från 13 500 i 2002-2005 till 5 750 i 2012- 2013.

Mätning av HIV-virulens i den europeiska CASCADE-kohorten

Den europeiska studien tog en mycket enklare, verklig strategi där patientdata från den långvariga, paneuropeiska CASCADE-kohorten analyserades från 1979 till 2002. I sin forskning fokuserade CASCADE-utredarna på två nyckelfaktorer:

• den genomsnittliga CD4-räkningen efter serokonversion (vilken bestämmer hur djup infektion av HIV har försvagat människans immunförsvar) och;
• den genomsnittliga virala "setpunkten" (där virusbelastningen avviker efter det akuta infektionsstadiet, med högre virala belastningar som i allmänhet korrelerar till snabbare sjukdomsprogression).

I sin retrospektiva analys fann forskarna att det genomsnittliga CD4-talet föll från 770 celler / ml 1979 till 570 celler / ml 2002, medan den genomsnittliga virala börvärdet nästan tredubblades från 11 200 1979 till 31 000 år 2002.

Ännu mer angående var den hastighet som sjukdomen tycktes föregås år för år i människor med hiv. Enligt undersökningen minskade den genomsnittliga tiden det tar för en patients CD4 att sjunka under 350, vilket stadium som antiretroviral behandling rekommenderas. Minskade från sju år 1979 till bara 3,4 år 2002.

Viktiga skillnader i forskningen

Båda bitarna av forskning har i slutändan sina begränsningar, med studieutformningar som sannolikt kommer att leda till debatt bland forskare och politiker. Bland de viktigaste skillnaderna:

• Medan den afrikanska studien granskade statistiska uppgifter från över 2000 patienter i Botswana och Sydafrika var det faktiska antalet patienter som inkluderades i provet för replikativ kapacitet inte bara liten (16 från Sydafrika och 63 från Botswana) men togs vid en enda tidpunkt. Däremot ingick nästan 16 000 patienter i CASCADE-kohorten, vilka alla undersöktes under mycket längre perioder.
• Medan Payne och hennes team fokuserade på effekten av HLA-inducerade mutationer på en patients virusbelastning kunde de inte visa att närvaron av dessa mutationer hade någon inverkan på CD4-utarmning. Däremot betraktade CASCADE-forskarna den dynamiska centralen för CD4 / viral belastning för att upprätta HIV-virulens. De begränsade också inkludering till endast de patienter som hade diagnostiserats inom tre månader efter infektion, vilket gav en tydligare startpunkt för att mäta sjukdomsprogression / CD4-utarmning.
• Det är emellertid viktigt att notera att CASCADE-teamet endast genomförde känslighetsanalyser på vita, homosexuella män (för att bättre säkerställa gemensamhet i behandlingshistoria och viral delmängd). Medan analysen föreslog att virulens kan utjämna sig i Europa som helhet - med att samhällets virala belastning sjunker från 31 000 år 2002 till 25 500 år 2008, detsamma kan inte sägas för homosexuella män.Eftersom det är känt att den snabba spridningen av hiv genom homosexuella populationen (tillsammans med högre nivåer av exponering för behandling) har resulterat i större genetisk mångfald och överfört resistans, är det möjligt att den virala delmängden som påverkar denna grupp faktiskt kan vara mer virulent.
• Däremot genomfördes den afrikanska undersökningen i länder där heterosexuellt kön inte bara var det primära sättet för överföring men där tills nyligen var mycket färre enskilda s utsatta för hiv-terapi. Resultatet är att den genetiska mångfalden hos HIV inom södra Afrika anses vara mycket mindre, med viss forskning som tyder på att virusets regionala variation kan möjliggöra djupa skillnader i HIV-virulens.

Kort sagt, trots brister i den afrikanska undersökningen och begränsningarna i CASCADE-undersökningen, kunde båda slutsatserna mycket väl vara korrekta. Ytterligare undersökningar förväntas från båda lagen.