Rollen av BRCA-mutationer i övergripande canceröverlevnad

Många människor har blivit oroade över "genetisk" eller ärftlig bröstcancer. Vi vet att BRCA-mutationer kan öka risken för att utveckla bröstcancer avsevärt. Men för dem som do få bröstcancer, hur jämför överlevnad med dem som utvecklar bröstcancer men har inte dessa genmutationer? Vi har nu flera studier som har tittat på denna fråga.

Visst är det skrämmande att lära dig att du bär en av dessa mutationer. Om du bär en BRCA-mutation kan det innebära många extra test, hjärtskärande beslutsfattande och grusom behandlingar om cancer ska utvecklas. Men ny forskning om långsiktig överlevnad med dessa mutationer kan minska vissa av dina rädslor.

Det är dock nödvändigt att titta på dessa studier som helhet. Vissa studier har bara tittat på unga kvinnor. Andra har tittat på olika tidsintervaller vid utvärdering av överlevnad. Och ännu har andra utvärderat vilka behandlingar som kan förbättra överlevnaden mest för kvinnor med BRCA-mutationer.

Låt oss börja med att granska BRCA-mutationer, varför de är viktiga för utvecklingen av bröstcancer, och hur dessa cancerformer kan skilja sig från icke-ärftliga bröstcancer och sedan prata om vad vi har lärt oss från överlevnadssynpunkt.

BRCA-mutationer-definition och funktion hos BRCA-gener

Vi vet att cancer vanligen utvecklas efter att en serie DNA-genmutationer äger rum. Våra gener är som en blueprint som bär designen för proteiner gjorda i våra kroppar. Instruktionerna som transporteras på gener bär anvisningarna för att göra proteiner som sträcker sig från enzymerna som bryter ner maten, till proteinerna som arbetar för att hålla oss fria från cancer.

Termen mutation hänvisar till någon typ av skada på DNA som förändrar dess sammansättning. Vårt DNA består av 46 kromosomer, 23 från våra mammor och 23 från våra fäder. Gen är i sin tur sektioner av kromosomer som bär anvisningarna för tillverkning av specifika proteiner. Dessa anvisningar är uppbyggda som en sträng bokstäver (baspar) som fungerar som en kod.

Om bokstäverna (baserna) i en gen är uppblandade kan anvisningarna vara oriktiga och därmed vara en ritning för ett onormalt protein. Ibland läggs baser (tillägg), ibland tas de bort (deletionsmutationer) och ibland omplaceras de. (Det finns också andra ändringar som kan inträffa också). Vad som händer efter en mutation är antingen ärvt eller förvärvat under vuxen ålder, beror på den specifika genens funktion.

BRCA-gener är tumörsuppressorgener. De kodar för proteiner som undertrycker tillväxten av tumörer som bröstcancer och äggstockscancer. Specifikt kodar BRCA-gener för proteiner som är ansvariga för att reparera skador på DNA i våra celler (de reparerar raster i dubbelsträngat DNA).

Var och en av våra celler innehåller två BRCA-gener, en kopia från vår mamma och en kopia från vår far. BRCA-gener är autosomala recessiva, vilket innebär att båda kopiorna av genen måste muteras för att en cancer relateras till genmutationen att utvecklas. Eftersom de flesta människor ärva endast en muterad gen (detta är skrivet som BRCA1 / 2), med en BRCA-mutation ökar din risk för cancer (bär en genetisk predisposition mot cancer) men betyder inte att du kommer att utveckla cancer. För att cancer ska kunna börja, måste den andra kopian av genen muteras. Denna andra mutation förvärvas vanligtvis (från DNA-skador på grund av miljön, livsstilsval eller normal metabolism av celler).

Det kan vara hemskt förvirrande när vi pratar om dessa olika typer av mutationer, men det förklarar varför inte alla med en BRCA-mutation kommer att utveckla cancer. De två mutationer som leder till bröstcancer hos majoriteten av kvinnor som är BRCA + och utvecklar bröstcancer inkluderar en germ-line mutation och en förvärvad mutation.

• Germ-line eller ärftliga mutationer (detta inkluderar BRCA-mutationerna som diskuteras här) överförs från en mamma eller pappa till ett barn vid uppfattningen.
• Somatiska eller förvärvade mutationer (mutationer som uppstår som följd av DNA-skador relaterade till miljön, livsstilsfaktorer eller till och med normala metaboliska processer i celler) inträffar när som helst under en persons liv.

(Det finns också cancerrelaterade gener som kallas onkogener som ärvda på autosomalt dominant sätt så att endast en kopia av en muterad gen behövs för att driva tillväxten av en cancer, men detta ligger utanför denna artikels räckvidd.)

Förstå BRCA-mutationer

När man talar om risken för BRCA-mutationer är det viktigt att påpeka att vi inte pratar om en specifik förändring av DNA. Snarare finns det hundratals olika sätt på vilka BRCA-gener kan muteras. Som nämnts ovan kan dessa gener ha en extra bas (brev), en saknad bas, eller baserna kan omorganiseras på något sätt.

Det finns vissa skillnader i cancerrisk mellan BRCA1- och BRCA2-mutationer, såväl som den speciella typen av mutation som finns i en gen. Den totala risken för bröstcancer hos kvinnor utan BRCA-mutation är cirka 12 procent.För de som har en BRCA1-mutation är den genomsnittliga risken 55 till 65 procent (och kan vara så hög som 87 procent). För dem med en BRCA2-mutation kommer cirka 45 procent av kvinnorna att utveckla bröstcancer vid 70 års ålder.

Ovarian cancer förekommer i ungefär 1,3 procent av kvinnorna i allmänhet. För dem med BRCA1-mutationer förväntas 39 procent utveckla ovariecancer, medan 11-17 procent av dem med en BRCA2-mutation kommer att utveckla sjukdomen.

Det finns andra cancerformer som kan associeras med BRCA-mutationer också, såsom prostatacancer, bukspottkörtelcancer och även lungcancer.

Skillnader i bröstcancer hos kvinnor med BRCA-mutationer

Det finns vissa skillnader i bröstcancer mellan kvinnor som har BRCA-mutationer och de som inte har dessa mutationer. Detta är viktigt eftersom vissa av dessa skillnader kan bero på skillnader i överlevnad.

BRCA-mutationer är vanligare hos yngre kvinnor som utvecklar bröstcancer. För dem under 40 år, är det tänkt att uppåt 10 procent av cancrarna är förknippade med att vara BRCA-positiva. Däremot är antalet närmare 5 procent hos äldre kvinnor med sjukdomen.

Bröstcancer hos kvinnor med BRCA-mutationer tenderar att ha cancer med högre tumörkvalitet. Tumörkvalitet är ett mått på tumörens aggressivitet.

Bröstcancer hos kvinnor med BRCA-mutationer (särskilt BRCA1-mutationer) är mindre benägna att vara östrogenreceptor eller progesteronreceptor positiv. De är också mindre benägna att vara HER2-positiva. Hormonreceptorer, såväl som HER2, är receptorer på ytan av bröstcancerceller, till vilka östrogen eller tillväxtfaktorer binder för att driva cancerförloppet.

Med andra ord är "triple negative" bröstcancer vanligare hos kvinnor med BRCA-mutationer. I allmänhet är triple negativa bröstcancer mer utmanande att behandla, eftersom varken hormonbehandlingar eller HER-riktade medel kommer att vara effektiva.

I positiv riktning tenderar bröstcancer hos kvinnor med BRCA-mutationer att reagera bättre till neoadjuvant kemoterapi (kemoterapi ges före operation) än de utan dessa mutationer.

BRCA Mutations vs Non-BRCA Familial Breast Cancer (BRCAX)

Det är ofta förvirrande att prata om BRCA-mutationer och ärftlig bröstcancer. BRCA mutationer är en orsak till ärftlig bröstcancer men inte alla ärftliga bröstcancer beror på BRCA-mutationer. Sammantaget står BRCA-mutationer för 20-25 procent av arveliga bröstcancer och 5 till 10 procent av bröstcancer totalt sett.

Ärftliga bröstcancer som inte är relaterade till BRCA-mutationer kallas BRCA-bröstcancer eller BRCAX. Genmutationer som är kopplade till bröstcancer inkluderar de i ATM CDH1, CHEK2, PALB2, PTKN, STK11 och TP53. Det är troligt att många fler väntar på upptäckten, men forskningen är fortfarande i början.

Överlevnad med och utan en BRCA-mutation (2018-studie)

När man talar om överlevnad med BRCA-mutationer är det viktigt att notera att vi talar om statistik. Vi har information om hur den "genomsnittliga" personen med "genomsnittlig" BRCA-mutation kan göra och deras resultat. Men eftersom det finns många specifika variationer i dessa mutationer, och människor väljer olika sätt att hantera sin cancer, förutsäger statistiken inte nödvändigtvis resultaten av enskilda personer. Människor är inte statistik.

En 2018 studie publicerad i Lancet Oncology har varit den största studien för att jämföra bröstcanceröverlevnad hos de med BRCA-mutationer i förhållande till de som har sporadisk bröstcancer. på överlevnad med bröstcancer relaterad till BRCA-mutationer.

Koncernen kvinnor 40 år och yngre följdes i 10 år, med överlevnad utvärderad vid en, fem och 10 år efter diagnos. Efter 10 år var överlevnadsgraden för de som var BRCA-positiva och BRCA-negativa samma. Faktum är att de med BRCA-mutationer och trippel negativ bröstcancer hade de första åren något bättre resultat än de som hade sporadisk trippel negativ sjukdom. De som hade BRCA-mutationer var mer benägna att ha en dubbelmastektomi, men det fanns ingen skillnad är överlevnaden mellan de som hade en mastektomi eller en lumpektomi med strålning.

Begränsningar och jämförelse med andra BRCA-överlevnadsstudier

2018-studien som nämnts ovan var uppmuntrande men hade några viktiga begränsningar när man överlevde med BRCA-muterade bröstcancer.

Ålder: Studien tittade bara på kvinnor under 40 år, och det finns några viktiga skillnader mellan unga kvinnor med bröstcancer och äldre kvinnor med sjukdomen. Vi vet inte om dessa resultat skulle vara desamma om äldre kvinnor jämfördes.

Studieperiod: Ett problem med 2018-studien är att det bara följde kvinnor i 10 år. Kvinnor som har BRCA-mutationer är mycket mer benägna att utveckla en andra bröstcancer i sitt andra bröst vilket kan göra skillnad efter den 10-åriga studieperioden.

En längre studie som följde kvinnor med tidigt stadium bröstcancer (stadium 1 och 2) och BRCA1 och BRCA2 mutationer ut 20 år gjorde visa ökad överlevnad hos kvinnor som hade bilateral mastektomi (avlägsnande av det icke-cancerösa bröstet). Att ha haft en dubbelmastektomi halverade risken för dödsfall för dessa kvinnor under perioden mellan 10 och 20 år efter den första diagnosen.

Majoriteten av dödsfall i den perioden var bland personer som utvecklade en andra primär bröstcancer i sitt andra (kontralaterala) bröst. Den genomsnittliga tidsperioden mellan utvecklingen av den första bröstcancer och den andra (orelaterade) bröstcancer var 5,7 år. Denna studie förstärkte tanken att utvärdering av de bästa behandlingsalternativen kan behöva mer långsiktiga studier.

Typ av operation: Den typ av operation som en kvinna med en BRCA-mutation genomgår, som noteras i den längre studien ovan, kan göra skillnad. I 2018-studien var det ingen skillnad i överlevnad mellan personer som hade en lumpektomi eller de som hade en mastektomi eller dubbelmastektomi. Det kan vara annorlunda om kvinnorna följdes utöver 10 år. Eftersom många av dessa kvinnor kan förväntas leva flera årtionden, är detta viktigt att notera.

Andra behandlingar kan också påverka överlevnad. En 2013-studie fann också att överlevnad var liknande mellan BRCA-positiva och BRCA-negativa kvinnor på 10 år. Den studien visade emellertid att för kvinnor med BRCA1-mutationer och bröstcancer i tidigt stadium, förbättrades äggstockarna och äggledarna (oophorektomi) förbättrad överlevnad. Andra studier har också noterat denna förbättring i överlevnad med oophorektomi.

Mutationsprovning: Som noterat tidigare är genmutationstestning fortfarande i sin linda. Det kunde ha varit felaktiga resultat i studien, eftersom olika metoder för testning användes.

Övriga riskfaktorer: En studie som visade att bröstcanceröverlevnadshastigheter var faktiskt högre hos dem som hade BRCA-mutationer men det fanns några undantag. Kvinnor av Ashkenazi Judiskt arv och de med metastaserad bröstcancer hade en lägre överlevnad om BRCA positiv.

Previvors: 2018-studien har nämnts i hänvisning till de utan bröstcancer. Det är viktigt att notera att syftet med studien var att se på överlevnad hos kvinnor som redan hade bröstcancer och en BRCA-mutation. Denna studie tittade inte på "previvors", termen används för att beskriva kvinnor med BRCA mutationer som är i fara men har ännu inte haft bröstcancer.

Ett ord från DipHealth

Många har frågat om de som har en BRCA-mutation har skillnader i överlevnad från dem med icke-ärftlig bröstcancer. En studie från 2018 var lugnande på vissa sätt, men en längre utvärderingstid behövs för att verkligen veta om skillnader existerar samt att bestämma de mest effektiva behandlingsalternativen för kvinnor som har BRCA-positiv bröstcancer. Självklart finns det många faktorer som inte kan överlevas, vilket måste utvärderas när man tittar på behandlingar.

Tittar på dessa studier är det uppenbart att vi har mycket att lära oss om ärftlig bröstcancer. Faktum är att vi fortfarande vet lite om icke-BRCA-relaterade genmutationer och risk för bröstcancer.

Om du har diagnostiserats med bröstcancer, ta tid att undersöka din cancer. Med medicin förändras så snabbt är det viktigt för alla att vara sin egen förespråkare i sin cancervård. Varje kvinna är annorlunda och de bästa behandlingarna för en kvinna kan inte vara samma för en annan. Det är viktigt för varje kvinna som diagnostiserats med sjukdomen att välja behandlingar som är bäst för henne ensamma och att hedra sina egna önskningar.