Förståelse av urincyklusstörningar

Urea cykelstörningar är en grupp relaterade genetiska störningar som kan orsaka allvarliga neurologiska symptom under de första dagarna av livet. I mindre allvarliga fall uppträder symtom senare i barndomen eller vuxen ålder. Svårighetsgraden varierar, delvis beroende på den exakta genetiska mutationen som är inblandad. Dessa sällsynta och livshotande förhållanden orsakar ofta långvarig hjärnskada och intellektuell funktionsnedsättning. Diagnosen och behandlingen av dessa tillstånd har dock förbättrats de senaste åren.

Urea cykeln

Kemin hos ureacykeln kan vara ganska skrämmande. Huvudidén är dock att ureacykeln är en biokemisk process med flera steg som kroppen använder för att eliminera vissa avfallsprodukter. Kroppen behöver regelbundet bryta ner proteiner. Dessa kan komma från överflödigt protein som tas in genom mat, eller som protein från gamla celler i kroppen som behöver bytas ut.

När proteiner bryts ner i kroppen skapar de ett avfallssubstans som kallas ammoniak. Problemet med ammoniak är att det är ganska giftigt, och det är svårt att utsöndra säkert. Så kroppen har en process som kallas urea cykeln som omvandlar ammoniak till en mindre giftig kemikalie som kallas urea. Detta sker huvudsakligen i levern. Här katalyserar olika specialiserade proteiner en serie reaktioner som slutligen resulterar i bildning av urea. Därifrån frigörs urea i blodet. Så småningom reser den till njurarna, där kroppen lämnar urinen.

Urea cykelstörningar

Urea cykelstörningar uppstår när en av de hjälparproteiner som behövs i denna process inte fungerar väldigt bra. Problemet kan vara med ett enzym eller med ett speciellt protein som transporterar material in och ut ur mindre delar av cellen. Detta händer på grund av en ärftlig genetisk defekt.

I en ureacykel störning börjar ammoniak att byggas upp i kroppen till toxiska nivåer, eftersom det inte normalt kan bortskaffas genom ureacykeln. Detta leder till symptomen på dessa sjukdomar.

Urea cykelstörningar tros påverka ungefär en hos 35 000 barn. Detta nummer är dock troligen högre om man anser partiella defekter. Urea cykelstörningar hamnar i en större kategori av sjukdomar som kallas inborna metaboliska fel.

typer

Inheriterade defekter i något av följande proteiner kan orsaka urincykelstörningar:

• Karbamoylfosfat-syntetas I (CPS1)
• Ornitintranskarbamylas (OTC)
• Argininosuccinsyrasyntetas (ASS1)
• Argininosuccinsyra lyas (ASL)
• N-acetylglutamatsyntetas (NAGS)
• Arginas (ARG1)
• Ornithin-translokas (ORNT1)
• Citrin

Ornitintranskarbamylasbrist (OTC) är den vanligaste typen.

I vissa fall kan ett av dessa proteiner ha viss aktivitet, men kan vara mycket mindre effektiv än normalt. I andra fall kan proteinet inte fungera alls. Detta gör skillnad i en persons symptomsvårighet.

symtom

Urea cykel störningar orsakar främst symptom som påverkar hjärnan och nervsystemet. De specifika symptomen och svårighetsgraden av urincykelstörningar varierar beroende på svårighetsgraden av den genetiska defekten och det specifika enzymet som är involverat. Vissa människor har proteiner som inte fungerar alls eller arbetar extremt dåligt. En person med en av dessa typer av defekter i de fem första proteinerna kommer att få svårare symtom från sin karbamidstörning. Detta inkluderar CPS1, OTC, ASS1, ASL och NAGS.

Hos människor med svåra ureacykelfel börjar ammoniak byggas upp i kroppen i den nyfödda perioden. Dessa spädbarn verkar normala vid födseln, men de blir snart ganska sjuka. Under de första dagarna av livet börjar dessa barn utveckla hjärnans svullnad (cerebralt ödem). Det här är ganska farligt, eftersom det sätter tryck på en del av hjärnan som kallas hjärnstammen. Symtom kan bli allvarligt mycket snabbt. Dessa kan innefatta:

• Kräkningar och misslyckande att äta
• Låg kroppstemperatur
• Större än normalt sovande
• Andas för långsamt eller för snabbt
• kramper
• Onormal muskelstivhet (kallad neurologisk "ställning")
• Organsvikt
• Koma
• Andningsstopp
• Död

Människor vars genetiska defekter inte är så svåra har vanligtvis inte symtom förrän månader eller år efter födseln. I dessa människor blir ammoniaknivåerna inte lika höga, så symptomen är inte lika svåra. Dessa människor kanske först märker symtom senare i livet. Ibland är dessa symptom subtila och kroniska. Till exempel kan kroniska symptom inkludera:

• Migränliknande huvudvärk
• Intellektuell funktionsnedsättning
• Leverproblem
• Tremor eller balansproblem
• Sömnproblem
• Psykiatriska symtom (som humörförändringar, hyperaktivitet, aggressivitet)
• Bräckligt hår (speciellt för ASL)

Vissa typer av stress kan förvärra dessa symtom eller utlösa nya. Detta händer när ammoniaknivåerna blir extra förhöjda. Till exempel kan något av följande utlösa symtom:

• Sjukdom
• Kirurgi
• Förlängd fastande
• Extreme träning
• Föder barn

Dessa stressorer kan utlösa farlig hjärnsvullnad och ytterligare symtom som följande:

• Aptitlöshet
• kräkningar
• Letargi
• Utslag och hallucinationer
• kramper
• Koma och organsvikt

Diagnos

Diagnos börjar med en noggrann medicinsk historia och en fysisk tentamen. Detta kommer att innehålla frågor om familjehistoria, inklusive dödsfall hos spädbarn och neurologiska eller psykiatriska problem i familjen. Din läkare vill ha en fullständig förståelse för symptomen och alla möjliga tecken på tillståndet. Det krävs emellertid också medicinsk testning för att diagnostisera en ureacykel störning.

Närhelst en person har oförklarliga neurologiska eller psykiatriska symtom, måste läkare överväga möjligheten till förhöjda ammoniaknivåer (kallad hyperammonemi). Spädbarn med sådana symptom bör testas för detta omedelbart. Hyperammonemi är ett mycket viktigt tecken på en potentiell urea cykelstörning, även om den kan orsakas av andra problem, såsom leverfel eller andra genetiska störningar. Tidigt kan en ureacykel störning misstas för sepsis, ett överväldigande svar som kroppen gör för någon form av infektion.

Men i en urea cykelstörning är ingen sådan infektion faktiskt närvarande. En mängd andra blodprov kan också användas för att diagnostisera en ureacykel störning.

För att bekräfta diagnosen av en urea cykelstörning behövs genetisk testning. Detta kan användas för att bevisa att en urea cykelstörning är närvarande och också för att identifiera den specifika typen av sjukdom. Några av ureacykelstörningarna ingår i de standardfödda screeningtest som alla spädbarn får vid födseln, så en diagnos kan komma ifrån detta. Emellertid, inte alla urea cykelstörningar screenas i dessa test.

Det är viktigt att diagnosen sker så snabbt som möjligt. Det beror på att barn som har högre och längre exponering för ammoniak upplever svårare hjärnskador.

Behandling

När en ureacykel störning först detekteras är det viktigt att minska mängden ammoniak i kroppen. Någon form av dialys behövs för att snabbt minska mängden ammoniak i blodet. Den specifika typen av dialys som används kan variera beroende på patientens ålder, graden av sjukdom, tillgänglighet och andra faktorer. En ECMO-pump (extrakorporal membranoxideringspump) som används med en hemodialysmaskin kan vara den snabbaste metoden.

Det finns också flera behandlingar som kan ges för att öka utsöndringen av ammoniak. Dessa kan ges i högre doser under en kris och vid lägre doser som underhållsbehandling. En sådan potentiell behandling är natriumbensoat.

Beroende på den specifika typen av cykelstörning kan andra terapier också gynna. Till exempel kan karbamylglutamat vara mycket effektivt vid behandling av NAGS-typen av urea-cykelstörning. Aminosyran L-arginin är ett annat exempel på en terapi som är fördelaktig för vissa typer av ureacykel störning.

Behandling innebär också ofta djup näringsstöd. Det kan vara nödvändigt att dramatiskt minska mängden proteinintag under en begränsad tidsperiod. På lång sikt måste patienterna följa en lågprotein diet. De kan också behöva specifika tillskott med specifika aminosyror, vitaminer och mineraler.

Levertransplantation är också ett alternativ för vissa personer med ureacykelstörningar. Detta kan eventuellt bota tillståndet helt. Dock kan allvarlig hjärnskada som redan har inträffat inte reverseras med levertransplantation.

Individer med urea cykelstörningar behöver ses av en medicinsk expert med erfarenhet att hantera och behandla dessa tillstånd, till exempel en läkare som specialiserat sig på genetiska metaboliska sjukdomar.

Prognos och hantering

Tyvärr överlever vissa spädbarn med svåra ureacykelstörningar inte de första veckorna av livet. Men med snabb diagnos och bättre behandlingar för urea cykelstörningar har överlevnaden hos drabbade barn förbättrats dramatiskt.

En stor andel av barn kommer att ha utvecklingsfördröjningar och mental retardation. Om inte en levertransplantation uppstår kan återkommande kriser av förhöjd ammoniak fortsätta att utlösas av sjukdom eller andra stressorer. Det är viktigt att en plan införs för att hantera eventuella utlösare av förhöjd ammoniak. Dessa perioder med förhöjd ammoniak kan vara kritiskt farliga för alla personer med en ureacykel störning, även om deras sjukdom vanligtvis hanteras väl.

Genetik

Med undantag för OTC är urea-cykelstörningarna arvade på ett autosomalt recessivt sätt. Det betyder att ett drabbat barn måste få en drabbad gen från både sin mamma och pappa. Om ett drabbat barn har fötts till ett par, är det 25 procent risk att deras framtida barn också skulle ha en ureacykel störning.

Till skillnad från formerna av urea cykelstörning följer OTC X-länkad arv. Det betyder att den drabbade genen finns på X-kromosomen (av vilka kvinnor har två och män har en). På grund av detta är OTC vanligare hos män än hos kvinnor, och män tenderar att få svårare symtom.

Kvinnor med en drabbad kopia av OTC-genen har ofta inga symptom alls eller bara mycket milda. En betydande minoritet av dessa kvinnor har dock en episod av förhöjd ammoniak vid något tillfälle i sina liv. En kvinna med en drabbad OTC-gen har en 50 procent chans att hennes potentiella son kommer att ha en ureacykel störning.

Många tycker att det är tillrådligt att prata med en genetisk rådgivare om de vet att ureacykelstörningar är en risk i familjen. Prenatal testning är tillgänglig för urea cykelstörningar. I vissa fall kan par välja att avsluta en graviditet om ett barn diagnostiseras prenatalt med en allvarlig form av en urea cykelstörning.

Ett ord från Mycket bra

Det kan vara överväldigande att lära dig att ditt barn har en allvarlig genetisk sjukdom. Patienter diagnostiseras ofta med urea cykelstörningar när de är ganska sjuka och behöver akut medicinsk ingrepp. Vet att du inte är ensam. Genom sociala medier är det lätt att ansluta till andra familjer som har upplevt något liknande. Din medicinska grupp hjälper dig att prata igenom alla aspekter av beslutsprocessen.

• Dela med sig
• Flip
• E-post
• Text

Var den här sidan till hjälp? Tack för din feedback! Vad är dina bekymmer? Artikelkällor

• Ah Mew N, Simpson KL, Gropman AL, et al. Urea cykelstörningar: Översikt. 2003 Apr 29 Uppdaterad 2017 Jun 22. I: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Redaktörer. GeneReviews® Internet. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Tillgänglig från:
• Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Föreslagna riktlinjer för diagnos och hantering av urea cykelstörningar. Orphanet J Rare Dis. 2012 29 maj, 7: 32. doi: 10,1186 / 1750-1172-7-32.