JAK-inhibitor: En behandling mot reumatoid artrit

JAK (Janus kinase) hämmare är en kategori läkemedel som används för behandling av reumatoid artrit. Den första JAK-hämmaren, Xeljanz (tofacitinibcitrat), godkändes av FDA den 6 november 2012. Andra är i utveckling. Utvecklingen av JAK-hämmaren som behandling för reumatoid artrit kom på hälen av framsteg inom immunologi och molekylärbiologi som ledde till utvecklingen av biologiska droger. Låt oss undersöka rollen som JAK-hämmare i immunsystemet och hantera reumatoid artrit.

Cytokiner förklaras

De flesta med reumatoid artrit (och andra inflammatoriska sjukdomar) var förmodligen okända med medicinsk term, cytokiner, före det första biologiska läkemedlet Enbrel (etanercept), godkändes 1998. För att förstå hur biologiska läkemedel fungerar, fick patienter en krasch kurs i immunologi.

Patienterna lärde sig att cytokiner är proteiner som produceras av celler och att de är inblandade i att reglera inflammatoriska reaktioner. Cytokiner interagerar med immunsystemet celler för att reglera kroppens svar på sjukdom och infektion - och förmedla normala cellulära processer i kroppen. Cytokiner är också inblandade i onormala autoimmuna reaktioner. Det finns flera olika typer av cytokiner.

Biologiska läkemedel har skapats för att störa cytokinfunktionen (t.ex. att hämma eller blockera TNF (tumörnekrosfaktor) och flera av interleukinerna (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) Den andra signalen som behövs för T-cellaktivering och att depletera B-celler. Medan olika biologiska droger har olika mål inom immunsystemet är målet detsamma att fukta proinflammatoriska molekyler och därigenom kontrollera reumatisk sjukdom.

Småmolekylmedicinering för reumatoid artrit

En JAK-hämmare klassificeras inte som ett biologiskt läkemedel. Istället klassificeras det som en liten molekyl DMARD (sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel). Målet för en JAK-hämmare är JAK-vägen, som är en signalväg som ligger inuti celler som har en framträdande roll i den inflammatoriska processen i samband med reumatoid artrit. Specifikt är JAKs (Janus-kinaser) intracellulära enzymer (dvs cytoplasmatiska proteintyrosinkinaser) som sänder signaler från flera cytokinreceptorer till cellens kärna.

Det finns uppenbarligen mer än 500 kinaser i den mänskliga "kinomen" och de är indelade i åtta familjer. JAKsna finns i tyrosinproteinkinasfamiljen - en familj som har 90 medlemmar. Janus-kinasen (JAK) -familjen innefattar TYK2, JAK1, JAK2 och JAK3.

När forskare förstod den betydelsefulla rollen som JAK spelar i cytokinesignaler, blev de mer av fokus i kliniska studier. Tofacitinib var den första JAK-hämmaren som kliniskt testades och godkändes för reumatoid artrit. Tofacitinib, som tillverkas av Pfizer, Inc., hämmar JAK3 och JAK1 och JAK2 i mindre utsträckning. Tofacitinib påverkar inte TYK2 signifikant.

Tofacitinib-den första JAK-hämmaren godkänd för reumatoid artrit

Tofacitinib (varumärke Xeljanz) godkändes som behandling för vuxna med måttligt till allvarligt aktiv reumatoid artrit som hade ett otillräckligt svar eller intolerans mot metotrexat.Xeljanz är en oral medicin, tillgänglig som ett 5 mg piller som ska tas två gånger dagligen. Det kan tas med eller utan mat. Det finns också en 11 mg dos en gång dagligen, kallad Xeljanz-XR (förlängd frisättning). Xeljanz kan tas ensam (det vill säga användas som monoterapi), eller det kan kombineras med metotrexat eller några av de andra icke-biologiska DMARD. Xeljanz ska inte användas med biologiska droger.

Säkerhet av JAK-hämmande läkemedel

Eftersom säkerhet bedömdes med avseende på Xeljanz (tofacitinib), konstaterade forskarna att det var jämförbart med biologiska droger. Det finns en ökad risk för infektioner, potentiella abnormiteter med leverfunktionstester och potentialen för neutropeni (låg nivå av neutrofiler, en typ av vitblodcell), hyperlipidemi (förhöjda lipider eller fetter i blodet) och förhöjd serumkreatinin med tofacitinib användning. En varning om svarta lådor krävdes som en del av godkännandet och märkningen av tofacitinib för att varna för dessa allvarliga biverkningar.

Baricitinib

Baricitinib var den andra JAK-hämmaren för att lämna in en NDA (New Drug Application) till FDA i januari 2016. FDA har förlängt granskningsperioden för Baricitinib för att tillåta tid för granskning av ytterligare data som tillhandahålls av drugmaker, Lily och Incyte. Ytterligare uppgifter lämnades som svar på en FDA-informationsförfrågan. Den kompletterande informationen ses som ett viktigt ändringsförslag till den ursprungliga NDA och lägger till 3 månader till granskningsperioden.

I december 2016 rekommenderade Europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för humanläkemedel (CHMP) att ge godkännande för försäljning i Europeiska unionen (EU) för Olumiant (baricitinib). Baricitinib rekommenderades för behandling av vuxna med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit som inte har svarat tillräckligt eller som inte kan tolerera ett eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD).

Baricitinib är en en gång daglig oral JAK1 / 2-hämmare som indikeras för behandling av måttlig till svår reumatoid artrit. Kliniska studier har visat signifikant förbättring av smärta, trötthet, fysisk funktion och fysisk hälsorelaterad livskvalitet hos tidigare obehandlade patienter och hos dem som misslyckades med andra droger.

Ett ord från DipHealth

För att upprepa, klassificeras JAK-hämmare som små molekyler DMARD, inte biologiska läkemedel. Den primära skillnaden är att JAK-hämmare arbetar intracellulärt (inuti celler) och biologiska läkemedel har extracellulära mål (t ex receptorer på ytan av celler). JAK-hämmare är också orala droger, medan biologerna är injicerbara eller administreras genom infusion.

Eftersom personer med reumatoid artrit inte alla har samma respons på behandlingen, är det viktigt att utveckla och göra tillgängliga nya behandlingsalternativ. Förutom tofacitinib och baricitinib som diskuterades ovan, genomförs kliniska fas III-studier med användning av filgotinib och ABT-494-båda JAKl-hämmare.