Spinocerebellär Ataxia som en genetisk klumhetstörning

Översikt

När människor diskuterar spinal cerebellär ataxi (SCA), hänvisar de faktiskt till en grupp neurodegenerativa störningar som orsakar progressiv klumpighet. Det finns mer än 35 olika typer av spinal cerebellär ataxi, var och en orsakad av en annan genetisk mutation. Dessutom fortsätter nya former att upptäckas.

Trots att det finns så många olika variationer är SCA faktiskt ganska sällsynt. Ändå är det en av de vanligaste orsakerna till genetisk ataxi. Även bland personer utan familjhistoria som utvecklar ataxi utan någon annan klar orsak, kan en ny SCA-mutation hittas cirka 20 procent av tiden.

orsaker

SCA beror på en genetisk mutation. Många typer beror på så kallade expansionsmutationer, där flera nukleotider (vanligtvis cytosin, adenosin och guanin) upprepas mer än det finns hos friska människor. I den gemensamma formen som innefattar tre nukleotider som upprepas kallas detta en trinukleotidrepetition. Resultatet av denna upprepning är att en muterad form av protein uttrycks, vilket leder till sjukdomssymptom.

Spinocerebellär ataxi är vanligtvis ärvt på ett autosomalt dominant sätt vilket innebär att om en av föräldrarna har störningen finns det ungefär 50 procent chans att ett barn kommer att få sjukdomen också.

Som namnet spinocerebellär ataxi föreslår, påverkar sjukdomen cerebellum och mer. Hjärnstammen kan också slösa bort (atrofi), speciellt i SCA-typerna 1, 2 och 7. Atrofins regioner kontrollerar ofta ögonrörelser, vilket leder till onormala fynd när en neurolog utför sin fysiska tentamen.

Prognos

Spinocerebellära ataxier på grund av upprepade expansionsmutationer blir vanligtvis sjuka i medelåldern. Förutom ataxi finns andra neurologiska fynd ofta närvarande beroende på varianten av SCA. I allmänhet ju längre repeteringen är, desto yngre blir patienten när symtomen kommer och desto snabbare blir sjukdomsprogressionen.

I allmänhet är SCA typ 1 aggressivare än typ 2 eller 3 och typ 6 är den minst aggressiva SCA på grund av en trinukleotidrepetition. Vi har inte mycket information om andra typer av spinocerebellära ataxier, men de flesta kommer att kräva en rullstol 10 till 15 år efter att symptomen har kommit. Medan de flesta formerna av SCA förkortar livslängden är det inte alltid fallet.

Behandling

Det finns ingen bot för SCA. Läkemedel som zolpidem eller vareniclin har föreslagits för att hjälpa ataxi i SCA typ 2 respektive 3.

typer

SCA1

SCA1 orsakar omkring 3 till 16 procent av autosomala dominanta cerebellära ataxier. Förutom ataxi är SCA1 associerad med svårighet att tala och svälja. Ökade reflexer är också vanliga. Vissa patienter utvecklar också muskelavfall.

Mutationen av SCA1 är en trinukleotidrepetition i en region som kallas ataxin 1. Den muterade formen av ataxin 1 klumpar samman i celler och kan förändra hur nervceller översätter sina egna genetiska koder. Detta gäller speciellt i cellerna i cerebellumet.

SCA2

Omkring 6 till 18 procent av personer med spinocerebellär ataxi har SCA2. SCA 2 orsakar också samordningsproblem, men orsakar även långsamma ögonrörelser. I allvarliga fall kan SCA 2 orsaka utvecklingsfördröjning, anfall och svårigheter att svälja även i spädbarn.

SCA2 orsakas av en annan trinukleotidrepetition, den här tiden kodar för ett protein som kallas ataxin 2. Medan SCA1 påverkar cellens kärna och DNA, SCA2 verkar påverka RNA och samlas utanför kärnan.

SCA2 visar hur olika människor kan drabbas av olika symtom även om de har samma mutation. En italiensk familj med SCA2 har lidit psykisk försämring, och familjer från Tunisien har lidit chorea och dystoni.

SCA3

SCA3, mer känd som Machado-Joseph-sjukdom, är den vanligaste autosomala dominerande SCA som utgör mellan 21 och 23 procent av SCA i USA. Förutom ataxi har patienter med Machado-Joseph långsamma ögonrörelser och svårigheter att svälja. Kognitiva funktionsnedsättningar kan också inträffa, vilket kan dysautonomi. På neurologens undersökning kan patienter med SCA3 ha en blandning av övre och nedre motorneuronfynd som tyder på amyotrofisk lateralskleros.

SCA 4 och 5

Dessa former är mindre vanliga och beror inte på trinukleotidrepetitioner. SCA4 kan ha en perifer neuropati, men det är sant för de flesta spinocerebellära ataxier. SCA5 har nästan inga andra symtom än ataxi. SCA5 tenderar att vara mild och fortskrider långsamt. Intressant är att den ursprungliga mutationen tycks ha fallit från Abraham Lincolns farföräldrar.

SCA6

SCA6 står för 15-17 procent av SCA. Mutationen är i en gen också associerad med episodisk ataxi och vissa former av migrän. Förutom ataxi kan en onormal ögonrörelse som kallas nystagmus förekomma vid den neurologiska undersökningen.

SCA7

SCA7 omfattar endast 2 till 5 procent av autosomala dominanta spinocerebellära ataxier. Symtomen beror på patientens ålder och storleken på upprepningen. Visionsförlust är ibland förknippad med SCA7. Hos vuxna kan denna synförlust komma före ataxi. Om trinukleotidrepetitionen är lång kan synförlust faktiskt komma på första gången. I barndomen kommer anfall och hjärtsjukdom att åstadkomma ataxi och synförlust.

Eftersom resten av de spinocerebellära ataxierna är så sällsynta, kommer jag inte att diskutera dem i någon detalj. För det mesta är symtomen svåra att skilja från andra SCA som vi redan har täckt, men de genetiska mutationerna är olika.

SCA8 ser till exempel mycket ut som andra SCA men är ovanligt i stället för att det blir värre med större trinucleotidrepetitioner, det är bara ett problem när det finns 80-250 upprepningar. Mer eller mindre verkar inte skapa problem.SCA10 är en pentanukleotidrepetition snarare än en trinukleotidrepetition. Några av dessa störningar, såsom SCA25, har bara beskrivits i en familj.

Andra spinocerebellära ataxier

Även om spinocerebellär ataxi är ovanligt är det viktigt för neurologer och patienter att överväga denna diagnos om det finns en familjehistoria av klumpighet. En diagnos av SCA kan ha viktiga konsekvenser, inte bara för den person som omedelbart drabbas, utan också för hela familjen.