Vem är sannolikt att dra nytta av Immun Checkpoint Blockade?

Tanken att använda en persons immunsystem för att bekämpa cancer är inte roman, men att få det här konceptet att översättas till medicinsk praxis har varit ett uppåtgående slag.

Den goda nyheten är att användningen av immunterapi för att behandla cancer med den senaste framgången med läkemedel som heter immunkontrollpunktshämmare har blivit återupplivad. Nu, förutom att utveckla fler immunkontrollhämmare, hittar forskare sätt att bättre identifiera de bästa kandidaterna för sådana droger.

Med andra ord vill experter samla vilka patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av denna typ av immunterapi, vilket innebär att cancer mest sannolikt kommer att krympa eller till och med försvinna som ett resultat av denna behandling.

Svaren är inte enkla, så det är värt att ta lite tid att förstå grunderna i den här forskningen.

Respons på Immun Checkpoint Blockade: Biomarkörer

Forskare undersöker sätt att identifiera vilka immunterapier som är mest effektiva för varje patient. Ideellt sett vill en onkolog (en läkare som specialiserar sig på behandling av cancer) vilja prova cancerceller hos en person för en biomarkör (eller flera biomarkörer).

Dessa biomarkörer skulle förutsäga en persons sannolikhet att reagera på en specifik immunterapi. Detta sätt, tid och potentialen för biverkningar slösas inte bort på ett läkemedel som redan är känt för att vara mindre effektivt för den typen av cancercell.

Tre exempel på cancerbiomarkörer som kan bidra till att förutsäga en persons svar på immunreaktionshämmare innefattar:

• PD-Ll-uttryck (huruvida celler i en tumör uttrycker ett protein som kallas programmerad dödligandand 1)
• Mutationsbelastning (huruvida celler i en tumör bär höga nivåer av genetiska mutationer)
• Mismatch reparation status (om celler i en tumör är felaktiga reparation bristfällig eller skicklig)

Låt oss utforska dessa tre biomarkörer mer detaljerat. På det här sättet kan du förstå lite av vetenskapen bakom varför ett immunsystem kontrollpunktshämmare kan fungera för en person och inte en annan.

PD-L1-uttryck

PDL-1 är ett protein som uttrycks på ytan av vissa cancerceller. Dess syfte är att lura immunförsvaret för att tro att cancercellerna är friska eller "bra". På det här sättet undviker tumören ett immunsystemattack - en smal, men sofistikerad och evasiv taktik.

Det finns dock nu läkemedel som blockerar PD-L1. På så sätt detekteras canceren av immunsystemet eftersom cancercellerna har förlorat sin mask, så att säga. Läkemedel som blockerar PD-L1 kallas immunsystemet kontrollpunktshämmare och inkluderar:

• Tecentriq (atezolizumab): blockerar PD-L1
• Bavencio (avelumab): block PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): blockerar PD-L1

Dessa läkemedel har varit till hjälp vid behandling av ett antal olika cancerformer som blåscancer, icke-lungcancer och Merkel-cellhudscancer.

Det finns också immunkontrollhämmare som blockerar PD-1 (som binder till PD-L1 och kan också uttryckas av cancerceller), och dessa inkluderar:

• Opdivo (nivolumab): blockerar PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): blockerar PD-1

Forskning visar att dessa läkemedel är användbara vid behandling av cancer som melanom, lungcancer i lungcancer, njurecancer, blåscancer, huvud och nackcancer och Hodgkin lymfom.

När man letar efter biomarkörer som bestämmer sannolikheten för att en person svarar på något av ovanstående läkemedel, har forskare börjat testa cancerceller för PD-L1. Faktum är att medan forskning visar att PD-L1-uttrycket är den ena som är närmast kopplad till svaret på en PD-L1 eller PD-1-blockerare, behöver mer forskning fortfarande göras.

Med andra ord kan PD-L1-uttryck inte ensam vara en tillräcklig indikator på huruvida en persons cancer kommer att krympa eller försvinna med en av de ovan nämnda läkemedlen. Det är inte en perfekt biomarkör, men en bra en hittills.

Mutationsbelastning

Förutom PD-L1-uttryck på cancerceller har forskare studerat sambandet mellan en tumörs mutationsbelastning och dess respons på en immunkontrollpunktshämmare.

Först, för att förstå vad en mutationsbelastning är, måste du förstå vad en mutation är och hur det här rör cancer.

Vad är en mutation?

En mutation är en förändring i DNA-sekvensen som utgör en gen. Mutationer kan vara ärftliga (vilket innebär att de överfördes från dina föräldrar) eller förvärvades.

Med förvärvade mutationer är mutationen endast närvarande i de somatiska cellerna (alla celler i kroppen, men ägget och spermierna), så att de inte kan vidarebefordras till nästa generation. Förvärvade mutationer kan inträffa från miljöfaktorer, som solskada eller rökning eller från ett fel som uppstår när en cells DNA kopierar sig själv (kallad replikation).

Liksom i normala celler förekommer förvärvade mutationer även i cancerceller, och vissa typer av cancer har högre mängder mutationer än andra. Till exempel är två cancerformer som har ett stort antal somatiska mutationer lungcancer, från exponering för cigarettrök och melanom, från exponering för solen.

Vad är en hög mutationsbelastning?

Det finns forskning som tyder på att tumörer med höga somatiska mutationer (högre mutationsbelastning) är mer benägna att reagera på immunkontrollhämmare än tumörer med lägre frekvenser av genetiska mutationer.

Detta är meningsfullt, eftersom en tumör med mer mutationer teoretiskt skulle vara mer igenkännlig för en persons immunsystem. Med andra ord är det svårt att gömma sig med alla dessa genföljdsavvikelser.

Faktum är att dessa nya gensekvenser skapar nya tumörspecifika proteiner som kallas neoantigener. Det är dessa neoantigener som förhoppningsvis känns igen av immunsystemet och attackeras (kallas immunogena cancer neoantigener eftersom de provar ett immunsvar).

Mismatch Repair Status

Människokroppen går igenom en konstant reparationsprocess för att fixa DNA-fel som görs under cellreplikation. Denna process för att reparera DNA-fel kallas felparreparation.

Forskning på immunkontrollhämmare har visat att en tumörs felaktiga reparationsstatus kan användas för att förutsäga en persons respons på immunterapi. Specifikt kan tumörer som är felaktiga reparationsbrist (vilket betyder att båda kopiorna av mismatch reparationsgenen är muterade eller tystade) inte kan reparera DNA-misstag.

Om cancerceller har en minskad förmåga att reparera DNA-skador kan de samla massor av mutationer som gör dem igenkännliga för immunsystemet. Med andra ord börjar de se mer och mer annorlunda än normala (icke-cancerösa) celler.

Forskning visar att cancerformer med felaktiga reparationsbrist innehåller mycket vita blodkroppar som har lämnat blodomloppet för att komma in i tumören, ett tecken på ett robust immunsvar och en indikation på att denna cancer är mycket mer utsatt för immunterapi.

Detta står i kontrast till otillräckliga reparationskompetenta cancerformer, med liten infiltration av vita blodkroppar.

Cancer och immunsystemet: En komplex interaktion

Framväxten av immunterapier som inriktar sig på kontrollpunktproteiner har medfört spänning och hoppas på de som behandlar och bestående cancer. Men med tanke på den imperfektiva biomarkören av PD-L1-uttryck måste andra pålitliga biomarkörer identifieras och undersökas. Även om mutationsbelastning och DNA-reparationsmatchning är bra, måste testen fortfarande valideras för användning hos patienter.

Därmed kommer det sannolikt att bestämma en persons chans att reagera på en specifik immunterapi från en analys av flera typer av data, tumörens genetiska profil, så att säga.

Ett ord från DipHealth

I slutändan är det viktigt att inte bli förvigrad med de komplicerade detaljerna som presenteras här.

Tvärtom, snälla förstå att medan lovande och extremt spännande, immunkontrollpunktshämmare är bara FDA-godkända för att behandla specifika typer och stadium av cancer. De kan kanske inte vara svaret för dig eller en älskad men visar på stora framsteg i utvecklingen av nya behandlingar för cancer. Hur som helst, förbli hoppfull och fortsätt din fjädrande resa.