CAR T-Cell Therapy Engineers Din egen cell

Formellt känd som adoptivcellöverföring (ACT), det här är en ny terapi som innebär att man konstruerar patientens egna immunceller för att känna igen och attackera sina tumörceller. Även om denna typ av terapi för närvarande är experimentell och har begränsats till några små kliniska prövningar hittills, har det visat några anmärkningsvärda svar hos patienter med avancerad cancer.

Hur det fungerar

T-celler, en typ av immunceller, är närvarande med receptorer på deras yta, som kallas T-cellreceptorer eller TCR. Typiskt binder dessa TCR: erna till antigener för att montera ett immunsvar. I ett försök att använda T-celler för cancerterapi samlas T-celler från patientens eget blod. Därefter modifieras T-cellerna i laboratoriet för att producera speciella receptorer på deras yta som kallas chimära antigenreceptorer, eller CAR, vilka kan binda till vissa ytproteiner av speciella cancerceller.

De konstruerade CAR-T-cellerna skördas i labbet och får öka sina siffror tills det finns miljarder av dem. Efter modifieringen och skörden återinsätts dessa T-celler, som presenterar med CAR, som kan identifiera och döda specifika cancerceller, till patienten.

Dessa CARs är proteiner som låter T-cellerna känna igen ett specifikt protein eller antigen på tumörceller. Hittills, hur väl de fungerar verkar i viss mån delvis bero på deras förmåga att växa och förbli aktiva i patienten efter att de blivit infunderade igen.

De aning att använda levande celler för att behandla cancer är faktiskt inte nytt. Lärdomar från resultaten av liknande terapier i det förflutna ledde till förstärkningar med kunskap om hur T-celler fungerar, vilket ledde till fler upptäckter. Undersökare som arbetar inom detta område varnar för att det fortfarande finns mycket att lära om CAR T-cellterapi. Men de tidiga resultaten från försök som dessa har genererat en hel del optimism.

Framgångar hittills

Några har liknat denna typ av terapi till sammanslagningen av två separata sorters behandling: riktade antikroppar, som rituximab, med deras karakteristiska specificitet; och cancer-celldödande medel med kraften av cytotoxicitet - allt detta med den tillförda långvariga närvaron av levande cytotoxiska T-celler, för att förhoppningsvis förbli i cirkulation, övervakning av återkommande.

Forskningen är fortfarande mycket ny, så experter uppmanar försiktighet. Det finns för närvarande två FDA-godkända CAR-T-cellterapier.

Tisagenlecleucel (Kymriah ™) godkändes för behandling av patienter upp till 25 år med akut lymfoblastisk leukemi med B-cellprekursor som är eldfast eller vid återfall eller senare eller senare. Tisagenlecleucel var den första CAR-T-cellen godkänd av FDA, och den första genterapien godkändes i USA. Akut lymfoblastisk leukemi är den vanligaste typen av malignitet hos barn i USA, och den vanligaste orsaken till cancerdöd hos barn. B-cellprekursorsubtypen förekommer hos cirka 82 procent av barnen med ALL. Tisagenlecleucel godkändes baserat på en enda studie av 63 patienter med återfallande eller eldfasta pediatriska föregångare B-celler ALL. Återbetalningsgraden var 83 procent.

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta ™) godkändes för patienter med stora B-celllymfomer vars cancer har utvecklats efter att ha mottagit minst två tidigare behandlingsregimer. Stora B-celllymfom innefattar fyra olika typer av lymfom:

• diffust stort B-celllymfom (DLBCL), den vanligaste lymfom-typen
• primär mediastinum stort B-celllymfom
• högkvalitativt B-celllymfom
• och transformerat follikulärt lymfom

Mer än 100 patienter med stora B-celllymfom registrerades i försöket som ledde till godkännandet, kallat ZUMA-1. Cirka hälften av patienterna hade ett fullständigt svar på behandlingen, det vill säga att deras cancer försvann helt. Och nästan 30 procent av patienterna hade ett partiellt svar, en viss minskning av omfattningen av deras sjukdom.

Undersökare hoppas att CAR-T-cellterapi kommer att bli en standardterapi för vissa B-cell-maligniteter som ALL och kronisk lymfocytisk leukemi. Forskare som arbetar med CAR-T-celler har också identifierat denna typ av terapi som en "bro" till benmärgstransplantation för alla patienter som slutar reagera på chemotherapy.

CAR T-cellterapi testas för närvarande i återfallet och refraktärt icke-Hodgkin-lymfom, myelom och kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), andra typer förutom stora B-celllymfom av återfallande och eldfasta icke-Hodgkin-lymfom och i fasta tumörer (till exempel melanom).

Det finns också hoppet att CAR T-cellterapi kan användas för att förhindra återfall. Andra fynd som tjänar till bränsleoptimism inbegriper expansion av behandlingscellerna efter infusion, så mycket som 1000 gånger i vissa individer; och närvaron av CAR-T-celler i centrala nervsystemet, en "fristad" där ensamma cancerceller som har undvikit kemoterapi eller strålning kan dölja sig. Hos två patienter i en NCI-ledd pediatrisk studie eliminerades exempelvis CAR T-cellbehandlingen cancer som hade spridit sig till centrala nervsystemet.

Bieffekter

När ett stort antal manipulerade T-celler återintroduceras i en patient frigörs dessa T-celler cytokiner i stora mängder. Detta kan orsaka cytokin-frisättningssyndromet, som kännetecknas av farligt höga feber och blodtryckssänkning. Cytokiner är kemiska signaler, och cytokin-frisättningssyndrom är ett vanligt problem hos patienter som behandlas med CAR-T-celler.

Patienter med den mest omfattande inblandningen av cancer före mottagandet av CAR-T-cellerna förefaller mer sannolikt ha de allvarliga fallen av cytokinfrisättningssyndrom. Forskare varnar för att trots framgångar krävs mer forskning innan CAR T-cellterapi kan bli ett rutinalternativ, till exempel för patienter med ALL. Studier med fler patienter och längre uppföljningsperioder har krävts och förföljts.

Vid horisonten

Baserat på framgången hittills väcker flera forskargrupper över hela landet uppmärksamheten på att utveckla manipulerade T-celler för andra cancerformer, inklusive fasta tumörer som bukspottskörtel och hjärncancer.