Är PCSK9 Inhibitorer av det nya kolesterolet "Miracle" Drugs?

En ny klass av anti-kolesterolläkemedel - PCSK9-hämmarna - skapar mycket buzz inom kardiologiska samhället, och olika rapporter tyder på att dessa nya droger kan vara ett bra alternativ för patienter som har svårt att ta statiner. De två första PCSK9-hämmarna - Repatha (evolucumab) och Praluent (alirocumab) - var godkända för användning 2015.

PCSK9-hämmarmedicinen kan faktiskt representera ett stort genombrott vid kolesterolsänkande. Men deras långsiktiga säkerhet och effektivitet är ännu inte helt etablerade. Det, och deras mycket höga kostnader, lämnar de flesta läkare fortfarande osäker på deras lämpliga plats i klinisk medicin.

Hur fungerar PCSK9-hämmare?

Dessa läkemedel hämmar kolesterolregulatorn kallad "proproteinkonvertas subtilisin / kexin 9" (PCSK9) i levern. Ytan på leverceller innehåller LDL-receptorer, som binder cirkulerande LDL-partiklar (som innehåller LDL-kolesterol) och tar bort dem från blodet. Både LDL-partiklarna och LDL-receptorerna förflyttas sedan in i levern celler, där LDL-partiklarna är sönderdelade. LDL-receptorerna återgår sedan till levercellerna, där de kan "fälla" fler LDL-partiklar.

PCSK9 är ett reglerande protein som också binder till LDL-receptorer. LDL-receptorer bundna av PCSK9 återvinns inte tillbaka till cellytan utan i stället bryts ner inuti cellen. Därför begränsar PCSK9 leverns förmåga att ta bort LDL-kolesterol från blodet. Genom att hämma PCSK9 förbättrar dessa nya droger effektivt leverns förmåga att ta bort LDL-kolesterol och minska LDL-blodets nivåer.

När en PCSK9-hämmare tillsätts till högdos statinbehandling, drivs LDL-kolesterolnivåer rutinmässigt under 50 mg / dL och ofta till 25 mg / dL eller mindre.

PCSK9-inhibitorerna

När PCSK9-regleringsproteinet upptäcktes i början av 2000-talet erkände vetenskapsmän omedelbart att hämning av detta protein skulle leda till väsentligt reducerade LDL-kolesterolnivåer. Läkemedelsföretag lanserade omedelbart till ett lopp för att utveckla PCSK9-hämmare.

Anmärkningsvärt har två av dessa läkemedel redan utvecklats och testats i kliniska prövningar: evolucumab (Repatha, utvecklat av Amgen) och alirocumab (Praluent, utvecklat av Sanofi och Regeneron). Båda dessa läkemedel är monoklonala antikroppar, avsedda att endast ha en effekt på PCSK9, och (teoretiskt sett åtminstone) ingen annanstans. De administreras båda genom subkutan injektion (som insulinbehandling) och ges en eller två gånger per månad.

Kliniska prövningar med PCSK9-hämmare

Tidiga kliniska prövningar genomfördes med evolucumab (OSLER-försöken) och med alirocumab (ODYSSEY-försöken), utformad för att bedöma säkerheten och toleransen för dessa nya läkemedel.

I dessa studier hade över 4500 patienter vars kolesterolnivåer visat sig vara svåra att behandla fått ett eller annat av dessa läkemedel. Patienter randomiserades för att erhålla antingen en PCSK9-hämmare tillsammans med ett statinläkemedel eller en statinläkemedel ensam. Anteckna det inga patienter behandlades bara med PCSK9-hämmaren. Alla deltagare i studien fick statiner.

Resultaten i samtliga dessa försök var liknande LDL-kolesterol reducerades hos patienter som fick en PCSK9-hämmare med cirka 60 procent jämfört med kontrollgrupper behandlade med en statin ensam. Dessa tidiga studier var inte specifikt utformade för att mäta förbättringar i kardiovaskulära utfall, men de observerade resultaten hos personer som randomiserades för att få en PCSK9-hämmare såg lovande ut.

I slutet av 2016 visade GLAGOV-studien att i 968 personer med kranskärlssjukdom (CAD) som randomiserades till behandling med antingen evolocumab plus en statin eller en statin ensam upplevde de som fick evolocumab (i genomsnitt) en 1-procentig minskning av volymen av deras aterosklerotiska plackar - ett ganska fördelaktigt resultat.

Den första stora studien som syftade till att utvärdera kliniska resultat på en PCSK9-hämmare, FOURIER-studien, publicerades i början av 2017. Den här stora studien registrerade över 27 000 personer med CAD och igen randomiserades dem för att få evolocumab plus en statin jämfört med en statin ensam. Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 22 månader förbättrades kliniska resultat i evolocumabgruppen signifikant från en statistisk synpunkt, men endast i ringa utsträckning. Specifikt reducerades risken för hjärtinfarkt med 1,5 procent, risken för att invasiv medicinsk behandling krävdes också med 1,5 procent och risken för stroke med 0,4 procent. Dödsincidensen minskade inte signifikant. Även om det är troligt att omfattningen av den kliniska förmånen kommer att förbättras med längre uppföljningstider, dokumenterar det förvisso det kommer att ta några år.

Biverkningar med PCSK9-hämmare

I kliniska studier med PCSK9-hämmare hade en majoritet av patienterna åtminstone några biverkningar, huvudsakligen hudreaktioner på injektionsstället, men biverkningar innefattade även muskelsmärta (liknande muskelbiverkningarna av statiner) och neurokognitiva problem (särskilt amnesi och minnesminskning). I de inledande studierna sågs denna senare bieffekt hos ungefär 1 procent av patienterna randomiserade till en PCSK9-hämmare.

Förekomsten av kognitiva problem, även om det är lågt, har väckt några försiktighetsflaggor. I en undersökning av FOURIER-försöket fanns inga signifikanta skillnader i kognitiv funktion mellan personer som fick evolocumab plus statin, jämfört med personer som fick en statin ensam. Emellertid är frågan om huruvida kolesterolnivåer på mycket låga nivåer under en längre tid kan öka risken för kognitiv nedgång, oavsett droger används för att göra det. Återigen behövs en längre uppföljning för att få bättre hantering av denna viktiga fråga.

PCSK9-hämmare i perspektiv

PCSK9-hämmarna kan verkligen visa sig vara ett stort genombrott vid behandling av kolesterol och för att minska kardiovaskulär risk. Men trots all den entusiasm som uttrycks av många kardiologer borde vi behålla saker i rätt perspektiv för nu.

Först, medan kardiovaskulära utfall med dessa nya droger verkar vara signifikant förbättrade (i relativt kortvariga studier), har förbättringen hittills inte varit så stor. Längre uppföljning kommer att vara nödvändigt för att verkligen se hur mycket nytta dessa läkemedel producerar - och i synnerhet om de så småningom kommer att ge en långsiktig dödlighet.

Andra, liksom alla moderna "designer droger" (läkemedel skräddarsydda för ett specifikt molekylär mål) är PCSK9-hämmarna väldigt mycket, mycket dyra. Deras användning, åtminstone under de inledande åren, kommer nästan säkert att vara begränsad till personer med mycket hög risk och vars risk inte kan minskas väsentligt med statiner, såsom personer med familjehyperkolesterolemi.

Tredje, medan dessa läkemedel talas om som ett substitut för statinbehandling, bör vi noga notera att de kliniska prövningarna hittills har använt dem Dessutom statiner, och inte i stället för statiner. Så vi har faktiskt inga kliniska data för att berätta om de kan visa sig vara bärbara statinsubstitut.

Fjärde, medan säkerhetsprofilen för PCSK9-läkemedlen hittills ser lovande ut, finns det fortfarande öppna frågor; i synnerhet vad gäller huruvida körning av kolesterol till ultra-låga nivåer under en lång tidsperiod kan visa sig vara åtminstone delvis kontraproduktiv, särskilt vad gäller kognitiv funktion.