Immunoterapi 101: Vad det är och hur det fungerar

Om du känner dig förvirrad över exakt hur immunterapi fungerar för att behandla cancer, finns det en bra anledning. Immunoterapi är inte bara en typ av behandling; Det finns snarare flera olika typer av behandlingar som faller under denna rubrik. Allmänheten är att dessa behandlingar antingen använder immunsystemet, eller principerna för immunsvaret, för att bekämpa cancer. Med andra ord används dessa behandlingar, som kallas biologisk behandling, antingen för att förändra kroppens immunförsvar eller använda substanser som görs av immunsystemet för att bekämpa cancer.

Varför är immunterapi så spännande?

Om du har läst en tidning nyligen har du förmodligen sett rubriker med dramatiska meddelanden som "botemedlet är nära" när man beskriver immunterapi. Är det något att bli spännande, eller är det bara mer mediahype?

Medan vi bara börjar lära oss om dessa behandlingar, och de verkligen inte fungerar för alla cancerformer, är immunterapiområdet verkligen något att vara glada över. Faktum är att immunterapi namnges år 2016 klinisk cancerframsteg av året av American Society of Clinical Oncology. För de som lever med cancer är detta område, tillsammans med framsteg i behandlingar som riktade terapier, skäl att känna en känsla av hopp - inte bara för framtiden utan för idag.

Till skillnad från många framsteg inom onkologi, som bygger på tidigare behandlingar, är immunterapi mestadels ett helt nytt sätt att behandla cancer (icke-specifika immunmodulatorer som interferon har funnits i några årtionden). Jämfört med många andra behandlingar:

• Vissa av dessa behandlingar kan fungera på olika typer av cancer (med andra ord, ett läkemedel kan fungera för att säga, melanom och lungcancer).
• Några av dessa behandlingar kan fungera för de mest avancerade och svårastaste behandlingarna av cancer (till exempel kan de vara effektiva för cancerformer såsom avancerad stadium lungcancer eller cancer i bukspottskörteln).
• I vissa fall är resultaten hållbara - vad onkologer refererar till som ett "varaktigt svar". De flesta cancerbehandlingar för fasta tumörer, såsom kemoterapi och läkemedel som riktar sig mot specifika genetiska förändringar i cancerceller, är begränsade; cancerceller blir så småningom resistenta mot behandlingen. Medan ingen vågar ordet "botemedel" ändå finns det hopp om att för en minoritet av människor med vissa typer av cancer ändå - dessa läkemedel kan erbjuda möjlighet till långvarig kontroll av deras cancer.

Historien om immunterapi

Begreppet immunterapi har faktiskt funnits länge. För ett sekel sedan, en läkare som kallas William Coley noterade att vissa patienter, när de smittades med en bakterie, tycktes kämpa för sina cancerformer. En annan läkare som heter Steven Rosenberg är krediterad med att ställa frågor om ett annat fenomen med cancer. I sällsynta fall kan cancer bara gå bort utan någon behandling. Denna spontana remission eller regression av cancer har dokumenterats, även om det är en mycket sällsynt händelse. Dr Rosenbergs teori var att hans patients immunsystem hade angripit och rensat cancer.

Teori bakom immunterapi

Teorin bakom immunterapi är att våra immunförsvar redan vet hur man bekämpar cancer. Precis som våra kroppar kan identifiera, märka och montera ett immunsvar mot bakterier och virus som invaderar våra kroppar kan cancerceller också märkas som onormala och elimineras av immunsystemet.

Varför stryker inte våra immunsystem mot alla cancerberoende?

Att lära sig mekanismen för immunterapi läkemedel ställer frågan: "Om våra immunförsvar vet hur man kämpar mot cancer, varför gör de inte? Hur kommer en av två män och en av tre kvinnor är avsedda att utveckla cancer under deras livstid?"

Först och främst arbetar våra immunförsvar väldigt bra i processen att städa upp skadade celler som i slutändan kan bli cancerceller. Vi har flera gener inbyggda i vårt DNA, känt som tumörsuppressorgener, som ger ritningen för proteiner som reparerar och befriar kroppen av celler som har blivit skadade. Kanske kan en bättre fråga vara "varför utvecklar vi inte alla cancer oftare?"

Ingen vet exakt varför vissa cancerceller undviker upptäckt och förstörelse av immunsystemet. En del av anledningen är att cancerceller kan vara svårare att upptäcka än bakterier eller virus eftersom de härrör från celler som anses vara normala av vårt immunsystem. Immunceller är utformade för att kategorisera vad de ser som själv eller icke-själv, och eftersom cancerceller uppstår från normala celler i våra kroppar, kan de glida av som vanligt. Den stora volymen cancerceller kan också spela en roll, med antalet cancerceller i en tumör som överväger förmågan hos det mindre antalet immunceller.

Men orsaken är förmodligen svårare än erkännande eller siffror - eller åtminstone är cancerceller svårare. Ofta undviker cancerceller immunsystemet genom att "låtsas" för att se ut som vanliga celler. Vissa cancerceller har funderat på sätt att dölja sig själva, att sätta på en mask om du vill. Genom att dölja på det här sättet kan de undkomma upptäckt. Faktum är att en typ av immunterapi läkemedel fungerar genom att väsentligen avlägsna masken från tumörceller.

Som en slutlig notering är det viktigt att notera att immunsystemet har en fin balans mellan kontroll och balans.På ena sidan är det viktigt att bekämpa utländska invaderare. På andra sidan vill vi inte kämpa bort celler i våra egna kroppar, och i själva verket är autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit relaterade till ett "överaktivt immunsystem".

Begränsningar av immunterapi

Som du läser vidare är det viktigt att känna igen några av begränsningarna av immunterapi vid detta utvecklingsstadium. En onkolog hänvisade till det på så sätt: immunterapi är cancerbehandling eftersom Wright Brothers första flygning var till luftfart. Field of immunotherapy är i sin linda.

Vi vet att dessa behandlingar inte fungerar för alla, eller till och med för de flesta människor med de flesta cancerformer. Dessutom har vi inte en tydlig indikation på vem som exakt kommer att dra nytta av dessa droger. Sökandet efter biomarkörer, eller andra sätt att svara på denna fråga, är ett aktivt forskningsområde vid denna tidpunkt.

En kort genomgång av immunsystemet och cancer

För att förstå lite om hur dessa individuella behandlingar fungerar kan det vara till hjälp att korta granska hur immunsystemet fungerar för att bekämpa cancer. Vårt immunsystem består av vita blodkroppar såväl som vävnader i lymfsystemet som lymfkörtlar. Även om det finns många olika typer av celler samt molekylära vägar som leder till att cancerceller avlägsnas, är de "stora pistolerna" för att bekämpa cancer T-celler (T-lymfocyter) och naturliga mördarceller. Denna fullständiga guide till förståelse av immunsystemet ger en djupgående diskussion om grunderna för immunsvaret.

Hur stämmer immunsystemet mot cancer?

För att bekämpa cancerceller finns det många funktioner våra immunförsvar behöver utföra. Enkeltvis inkluderar dessa:

• Övervakning:Immunsystemet måste först hitta och identifiera cancerceller. Våra immunceller behöver både kolla alla celler i deras mitt och kunna känna igen cancerceller som icke-självständiga. En analogi skulle vara en skogsarbetare som går genom skogen och letar efter sjuka träd.
• märkning: En gång upptäckt måste vårt immunförsvar markera eller märka cancerceller för destruktion. Efter analogi skulle skogsarbetaren då behöva märka eller märka de sjuka träd med orange sprayfärg.
• signalering: När cancerceller är märkta måste våra immunceller låta ett larm, locka immuncellerna som bekämpar cancer till regionen där den hittades. Fortsatt analogi, skogsarbetaren måste återvända till sitt kontor och ringa, skriva och maila en trädtjänst för att komma och ta bort de sjuka träden.
• Stridande: När cancerceller igenkänns och markeras, och immunceller har svarat på larmet och migrerats till platsen, attackerar cytotoxiska T-celler och naturliga mördarceller och tar bort cancerceller från kroppen. Slutligen, i analogi, skulle trädservicearbetarna skära ner och ta bort de sjuka träden.

Denna artikel om hur T-celler arbetar för att bekämpa cancer beskriver processen genom vilken dessa steg inträffar, och denna artikel om cancerimmunitetscykeln ger diagram över de enskilda stegen.

Hur döljer cancerceller från immunsystemet?

Det kan också vara till hjälp att veta hur cancerceller lyckas undvika upptäckt eller attack av våra immunförsvar. Cancerceller kan gömma sig genom:

• Minska uttrycket av antigener på cellens yta. Detta skulle vara analogt med träden som avlägsnar tecken på deras sjukdom från sina grenar eller löv.
• Uttryck av substanser på ytan av cellen som inaktiverar immunsystemet. Cancerceller kan producera molekyler som sänker immunsvaret. I analogi skulle träden göra något för att jaga skogsarbetarna och trädjänsten.
• Cancerceller kan också orsaka närliggande icke-cancerceller att utsöndra substanser som minskar immunsystemets effektivitet. Detta tillvägagångssätt hänvisas till som att förändra mikromiljön, området kring cancercellerna. Att sträcka analogen lite, de sjuka träden skulle hämta bärnstenarna och syrorna för att hjälpa till att hålla skogsarbetarna borta.

Om du är förvirrad med några av skillnaderna mellan cancerceller och vad som gör cancercellerna unika, diskuterar följande artiklar vad som gör en cell till en cancercell och skillnaderna mellan cancerceller och normala celler.

Typer och mekanismer för immunterapi

Du kan ha hört immunterapi som beskrivs som en behandling som "förstärker" immunsystemet. Dessa behandlingar är faktiskt mycket mer komplexa än att bara ge immunsystemet en boost. Låt oss ta en titt på några av de mekanismer som immunterapi fungerar, liksom kategorier av behandlingar som används eller studeras idag.

Immunoterapi-mekanismer

Några mekanismer genom vilka immunterapi läkemedel kan behandla cancer inkluderar:

• Att hjälpa immunsystemet känner igen cancer
• Aktivera och förstärka immunceller
• Att störa en cancercells förmåga att gömma (de-maskering)
• Att störa mikromiljöen hos cancerceller genom att förändra cancercellsignaler
• Använda principerna för vårt immunsystem som en mall för att designa cancermedicin

Typ av immunterapi

Immunoterapeutiska metoder som för närvarande godkänts eller utvärderas i kliniska prövningar innefattar:

• Monoklonala antikroppar
• Checkpunktshämmare
• Cancervacciner
• Adoptiva cellterapier såsom CAR-T-cellterapi
• Onkolytiska virus
• cytokiner
• Adjuvant immunterapi

Det är viktigt att notera att det finns signifikant överlapp mellan dessa terapier. Exempelvis kan en medicin som används som en kontrollpunktshämmare också vara en monoklonal antikropp.

Monoklonala antikroppar (Terapeutiska antikroppar)

Monoklonala antikroppar arbetar genom att göra cancerceller ett mål och har använts under en tid, speciellt för cancerformer som vissa typer av lymfom.

När våra immunsystem kommer i kontakt med bakterier och virus skickas meddelanden som resulterar i bildning av antikroppar. Då, om samma invaderare dyker upp igen, är kroppen förberedd. Immuniseringar som influensa sköt arbete genom att visa immunsystemet ett dödat influensavirus (skottet) eller ett inaktiverat influensavirus (nässpray) så att det kan producera antikroppar och beredas om ett levande influensavirus kommer in i kroppen.

Terapeutiska eller monoklonala antikroppar fungerar på liknande sätt, men i stället är dessa "mangjorda" antikroppar avsedda att attackera cancerceller snarare än mikroorganismer. Antikroppar fäster vid antigener (proteinmarkörer) på ytan av cancerceller, som en nyckel skulle passa in i ett lås. När cancercellerna sålunda är märkta eller märkta, varnar andra celler i immunsystemet att förstöra cellen. Du kan tänka på monoklonala antikroppar som liknar den orange sprayfärgen du kan se på ett sjukt träd. Etiketten är en signal som en cell (eller ett träd) ska avlägsnas.

En annan typ av monoklonal antikropp kan istället fästas till ett antigen på en cancercell för att blockera en tillväxtsignal från att få tillgång. I det här fallet skulle det vara som att lägga en nyckel i ett lås så att en annan nyckel - en tillväxtsignal - inte kunde ansluta. Läkemedlen Erbitux (cetuximab) och Vectibix (panitumumab) arbetar genom att kombinera med och hämma EFGR-receptorn (ett antigen) på cancerceller. Eftersom EGFR-receptorn sålunda är "blockerad" kan tillväxtsignalen inte fästa och berätta för cancercellen att dela och växa.

En allmänt använd monoklonal antikropp är lymfommedicinering Rituxan (rituximab). Dessa antikroppar binder till ett antigen som kallas CD20-en tumörmarkör som finns på ytan av cancer-B-lymfocyter i vissa B-celllymfomer.

Monoklonala antikroppar godkänns för närvarande för flera cancerformer. Exempel är:

• Avastin (bevacizumab)
• Herceptin (trastuzumab)
• Rituxan (rituximab)
• Vectibix (panitumumab)
• Erbitux (cetuximab)
• Gazyva (obinutuzumab)

En annan typ av monoklonal antikropp är en bispecifik antikropp. Dessa antikroppar binder till två olika antigener. En taggar cancercellen och den andra arbetar för att rekrytera en T-cell och samla de två. Ett exempel är Blincyto (blinatumomab).

Konjugerade monoklonala antikroppar

De monoklonala antikropparna ovan arbetar ensamma, men antikroppar kan också vara fästa vid ett kemoterapeutiskt läkemedel, giftigt ämne eller en radioaktiv partikel i en behandlingsmetod som kallas konjugerade monoklonala antikroppar. Ordet konjugerat betyder "bifogat". I denna situation levereras en "nyttolast" direkt till en cancercell. Genom att ha en antikropp fäst vid ett antigen på en cancercell och leverera "giftet" (läkemedel, toxin eller radioaktiv partikel) direkt till källan kan det vara mindre skador på friska vävnader. Några mediciner i denna kategori som godkänts av FDA inkluderar:

• Kadcyla (ado-trastuzumab): detta är en monoklonal antikropp kopplad till ett kemoterapi läkemedel för behandling av bröstcancer
• Adcetris (brentuximab vedotin): denna antikropp är också bunden till ett kemoterapeutiskt läkemedel
• Zevalin (ibritumomabtiuxetan): denna antikropp är bunden till en radioaktiv partikel
• Ontak (denileukin difitox): detta läkemedel kombinerar en monoklonal antikropp med ett toxin från bakterierna som orsakar difteri

Immun-kontrollpunktshämmare

Immunkontrollhämmare arbetar genom att ta bromsarna av immunsystemet.

Som nämnts ovan har immunsystemet kontroller och saldon så att det inte överpresterar eller underpresterar. För att hålla det från överpresterande - och orsaka autoimmun sjukdom - finns hämmande kontrollpunkter längs immunförsvaret som regleras, precis som bromsar används för att sakta ner eller stoppa en bil.

Som noterat ovan kan cancerceller vara knepiga och lura immunsystemet. Ett sätt att de gör det här är via kontrollpostproteiner. Checkpointproteiner är substanser som används för att undertrycka eller sakta ner immunsystemet. Eftersom cancerceller härrör från normala celler, har de förmågan att göra dessa proteiner men använda dem på ett onormalt sätt för att undvika detektering av immunsystemet. PD-L1 och CTLA4 är kontrollpunktproteiner som uttrycks i större antal på ytan av vissa cancerceller. Med andra ord kan vissa cancerceller hitta ett sätt att använda dessa "normala proteiner" på ett onormalt sätt. till skillnad från en tonåring som kan ha en ledande fot på bilens accelerator, sätter dessa proteiner en ledande fot på immunsystemets bromsar.

Läkemedel som kallas kontrollpunktshämmare kan binda med dessa kontrollpunktsproteiner som PD-L1, vilket i huvudsak släpper bromsarna, så immunsystemet kan komma tillbaka till jobbet och slåss mot cancercellerna.

Exempel på kontrollpunktshämmare som för närvarande används är:

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Yervoy (ipilimumab)

Forskning undersöker nu fördelarna med att kombinera två eller flera droger i denna kategori. Till exempel visar användning av PD-1 och CTLA-4-hämmare tillsammans (Opdivo och Yervoy) ett löfte.

Adoptiv cellöverföring och CAR T-cellterapi

Adoptivcell- och CAR-T-cellterapier är immunterapimetoder som förbättrar våra egna immunsystem. Enkeltvis vänder de våra cancerkämpande celler till bättre krigare genom att öka deras kampförmåga eller deras antal.

Adoptiv cellöverföring

Som tidigare nämnts, är en av anledningarna till att våra immunsystem inte kämpar mot stora tumörer att de bara övermanas och övertalas. Som en analogi kan du tänka på att 10 soldater på frontlinjen går mot hundra tusen motståndare (cancerceller).Dessa behandlingar dra fördel av soldaternas stridsåtgärder men lägger till fler soldater i frontlinjen.

Med dessa behandlingar tar läkare först bort dina T-celler från regionen som omger din tumör. När dina T-celler samlas, odlas de i laboratoriet (och aktiveras med cytokiner). Efter att de är tillräckligt multiplicerade injiceras de sedan tillbaka i kroppen. Denna behandling har faktiskt resulterat i botemedel mot vissa personer med melanom.

CAR T-cellterapi

Fortsatt med bilanalogen ovanifrån kan CAR T-cellterapi betraktas som ett immunsystem "tune up". CAR står för chimär antigenreceptor. Chimär är en term som betyder "sammanfogad". I denna terapi förenas en antikropp tillsammans med (bunden till) en T-cellreceptor.

Liksom vid adoptivcellöverföring samlas T-celler från din tumörregion först. Dina egna T-celler modifieras sedan för att uttrycka ett protein som kallas chimär antigenreceptor eller CAR. Denna receptor på dina T-celler gör att de kan fästa vid receptorer på ytan av cancerceller för att förstöra dem. Med andra ord hjälper det dina T-celler att känna igen cancercellerna.

Det finns inga CAR T-cellterapier som godkänts, men de testas i kliniska prövningar med uppmuntrande resultat, särskilt mot leukemi och melanom.

Cancerbehandlingsvacciner

Cancervacciner är immuniseringar som arbetar i huvudsak genom att hoppa igång immunsvaret mot cancer. Du kan höra om vacciner som kan bidra till att förebygga cancer, som hepatit B och HPV, men cancerbehandlingsvacciner används med ett annat mål att attackera en cancer som redan finns.

När du immuniseras mot, säg stubbkramp, utsätts ditt immunsystem för en liten mängd dödad tetanus. När du ser detta, känner din kropp det som främmande, introducerar den till en B-cell (B-lymfocyt) som sedan producerar antikroppar. Om du igen utsätts för stelkramp, som om du går på en rostig nagel, är ditt immunsystem grundat och redo att attackera.

Det finns några sätt på vilka dessa vacciner produceras. Cancervacciner kan göras med användning av antingen tumörceller eller substanser som produceras av tumörceller.

Ett exempel på ett cancerbehandlingsvaccin som används i USA är Provenge (sipuleucel-T) för prostatacancer. Cancervacciner testas för närvarande för flera cancerformer, liksom för att förhindra återkommande bröstcancer.

Med lungcancer har två separata vacciner, CIMAvax EGF och Vaxina (racotumomab-alum), studerats i Kuba för icke-lungcancer. Dessa vacciner, som har visat sig öka progressionsfri överlevnad hos vissa personer med lungcancer från lungceller, börjar också studeras i USA. Dessa vacciner arbetar genom att få immunsystemet att göra antikroppar mot epidermala tillväxtfaktorreceptorer (EGFR). EGFR är ett protein på ytan av celler som överuttrycks hos vissa personer med lungcancer.

Onkolytiska virus

Användningen av onkolytiska virus har hänvisats analogt till "dynamit för cancerceller". När vi tänker på virus tänker vi vanligtvis på något dåligt. Virus som förkylning infekterar våra celler genom att komma in i cellerna, multiplicera och så småningom få cellerna att brista.

Onkolytiska virus används för att "infektera" cancerceller. Dessa behandlingar verkar fungera på några sätt. De tränger in i cancercellen, multiplicerar och orsakar att cellen brister, men de släpper också antigener i blodet som lockar fler immunceller att komma och attackera.

Det finns inga onkolytiska virusterapier än godkända i USA, men de studeras i kliniska prövningar för flera cancerformer.

Cytokiner (immunsystemmodulatorer)

Immunsystemet modulatorer är en form av immunterapi som har varit tillgänglig under många år. Dessa behandlingar kallas "icke-specifik immunterapi". Med andra ord arbetar de för att hjälpa immunsystemet att bekämpa alla invaderare, inklusive cancer. Dessa immunoregulatoriska substanser-cytokiner, inklusive både interleukiner (ILs) och interferoner (IFN), accentuerar immuncellernas förmåga att bekämpa cancer.

Exempel innefattar IL-2 och IFN-alfa som används för njurecancer och melanom bland andra cancerformer.

Adjuvant immunterapi

BCG är en form av adjuvansimmunterapi som för närvarande är godkänd för behandling av cancer. BCG står för Bacillus Calmette-Guerin och är ett vaccin som används i vissa delar av världen som skydd mot tuberkulos. Det kan också användas för att behandla blåscancer. Vaccinet, istället för att ges som en immunisering, injiceras istället i urinblåsan. I urinblåsan producerar vaccinet ett icke-specifikt svar som bidrar till att bekämpa cancer.

Bieffekter

En av förhoppningarna har varit, eftersom immunterapi behandlar cancer specifikt, att dessa behandlingar kommer att få färre biverkningar än traditionella kemoterapeutiska läkemedel. Liksom alla cancerbehandlingar kan immunbehandlingstillverkningar dock leda till biverkningar, som varierar beroende på kategorin immunterapi samt de särskilda medicinerna. Faktum är att ett av de sätt som dessa effekter beskrivs är "allt med en itis" - "itis" är suffixet som betyder inflammation.

Framtiden

Field of immunotherapy är spännande, men vi har mycket att lära oss. Lyckligtvis ökar också den tid det tar för dessa nya behandlingar att verkligen användas för personer med cancer, medan det tidigare var en lång tid mellan upptäckten av ett läkemedel och den tid det användes kliniskt.Med mediciner som dessa, där läkemedel utvecklas och tittar på specifika problem vid cancerbehandling, är denna utvecklingstid ofta betydligt kortare.

Som sådan förändras också användningen av kliniska prövningar. Tidigare försök, fas 1-försök - de första försöken där ett nytt läkemedel testas på människor - betraktades som mer av en "sista gröt" -ansträngning. De utformades mer som ett sätt att förbättra vården för dem i framtiden snarare än den som deltog i rättegången. Nu kan samma försök erbjuda vissa människor den enda möjligheten att leva med sin sjukdom. Ta en stund att lära dig mer om kliniska prövningar, liksom hur människor hittar kliniska prövningar för cancer.